Nous avons publié dans la revue Minerva de nombreuses analyses d’études concernant les médicaments inhalés en traitement d’entretien en cas de BPCO : les corticostéroïdes inhalés (CSI) (1-8), les anticholinergiques à longue durée d’action (LAMA) (9-24), les bêta2-mimétiques à longue durée d’action (LABA) (25-32) et les associations entre ces différents médicaments : LABA + CSI (33-42), LABA + LAMA (43-48) et LABA + LAMA + CSI (49-54).

Rojas-Reyes et al. publient en 2016 pour la Cochrane Collaboration (55) une mise à jour de leur synthèse méthodique comparant une trithérapie tiotropium + LABA + CSI versus tiotropium ou association LABA + CSI en cas de BPCO. Ils ont recherché les RCTs d’une durée minimale de 3 mois, en groupes parallèles.

Ils ont inclus 6 RCTs (total de 1902 patients), à faible risque de biais, comparant tiotropium + LABA + CSI versus tiotropium seul. Les méta-analyses de ces études ne montrent pas de différence pour le critère décès (2 études, 961 participants ; OR à 1,80 avec IC à 95% de 0,55 à 5,91), mais bien un bénéfice de l’association triple pour le critère hospitalisation de toute cause (2 études, 961 participants ; OR à 0,61 avec IC à 95% de 0,40 à 0,92 ; NNT = 1/RAR *100.">NNT de 19,7 avec IC à 95% de 10,75 à 123,41). Vu l’protocole d’investigation et pour la méthode d’analyse. Des études sont dites hétérogènes quand elles divergent entre elles pour ces critères. Dans les méta-analyses, il est important que les études rassemblées soient aussi homogènes que possible. Nous pouvons évaluer la présence d’hétérogénéité statistique entre différentes études par une analyse critique des méthodologies de recherche employées dans les études, par une mise en graphique (plot) de comparaison des différentes études ou par des tests statistiques (Q-test ou test I² de Higgins).">hétérogénéité des résultats entre les études pour le critère exacerbation, aucune méta-analyse n’a été faite. La différence statistiquement significative en faveur de la trithérapie (différence moyenne de -3,46 avec IC à 95% de -5,05 à -1,87) pour le St George’s Respiratory Questionnaire (SGQR, 4 études, 1446 participants) n’est pas cliniquement pertinente. Il n’y a pas de différence significative en ce qui concerne les effets indésirables (4 études, 1363 participants ; OR à 1,16 avec IC à 95% de 0,92 à 1,47), les effets indésirables sérieux (4 études, 1758 participants ; OR à 0,86 avec IC à 95% de 0,57 à 1,30), ou les pneumonies (4 études, 1758 participants ; OR à 1,62 avec IC à 95% de 0,54 à 4,82).

Pour une comparaison tiotropium + LABA + CSI versus LABA + CSI, une seule étude (60 participants) ne permet pas de conclusion en raison de son manque de puissance statistique est la probabilité que l’hypothèse nulle soit rejetée dans une étude et que cette dernière puisse donc mettre en évidence une association réellement existante. La puissance est déterminée par différents facteurs parmi lesquels, la fréquence de la maladie étudiée (prévalence), la taille de l’effet du traitement, le protocole de l’étude et la taille de l’échantillon. Lors de l’instauration de l’étude, les chercheurs optent pour une certaine puissance en fonction de laquelle l’importance de l’échantillon est déterminée. Une puissance statistique de 80% est généralement considérée comme le minimum exigible. Ce qui signifie qu’il existe 80% de chance que l’étude puisse mettre un effet en évidence.">puissance.

Les auteurs concluent à des preuves de qualité modérée d’une plus-value d’une trithérapie versus tiotropium seul en termes d’hospitalisation, de faible qualité en termes de qualité de vie spécifiquement pour la BPCO (SGQR), à des preuves insuffisantes en termes de mortalité et d’exacerbations, sans différence pour ce qui concerne les effets indésirables ou les effets indésirables sérieux.

La principale limite des études incluses est, selon nous, leur durée : 3 études sur 12 semaines, 2 sur 24 semaines et une seule sur 1 an de traitement/suivi, l’étude d’Aaron et al. (50) datant de 2007 et incluant 449 sujets présentant une BPCO modérée à sévère, d’âge moyen de 68 ans.

Il nous manque également une comparaison trithérapie versus tiotropium + CSI.

Cette synthèse méthodique illustre aussi l’absence de publication précisant spécifiquement les sous-groupe(s) de patients où le traitement pourrait être efficace, notamment le groupe D de la nouvelle classification GOLD.

Dans leur édition de 2017 (56), les auteurs du GPC GOLD mentionnent que les associations d’un LABA avec un LAMA sont supérieures aux monothérapies en termes d’amélioration du VEMS et des symptômes. Ces auteurs soulignent aussi que les preuves sont actuellement insuffisantes pour conclure à une supériorité d’une association de bronchodilatateurs à longue durée d’action versus LAMA seul, ainsi que pour la triple association LABA + LAMA + CSI versus LABA + LAMA. Ils mentionnent, en page 55 de leur GPC, que « davantage de preuves sont nécessaires pour conclure à un bénéfice d’une trithérapie versus LABA + LAMA ».

Conclusion

Cette synthèse méthodique avec méta-analyses de la Cochrane Collaboration montre un bénéfice limité à moins d’hospitalisations avec une trithérapie tiotropium + LABA + CSI versus tiotropium seul (sur base de 2 études seulement), avec des résultats non concordants pour les exacerbations, sans différence au point de vue effets indésirables. Les études incluses sont presque toutes de (fort) courte durée. En l’absence de prise en compte d’autres comparaisons (bronchodilatation double versus simple, trithérapie versus LABA + CSI, trithérapie versus LAMA + CSI) et sans rapporter clairement le ou les sous-groupe(s) de patients où le traitement pourrait être efficace, cette synthèse n’apporte pas d’élément fort utile pour le praticien dans son choix entre les différents médicaments inhalés pour un traitement d’entretien de la BPCO.

Pour la pratique

Le guide de pratique clinique GOLD 2017 recommande en premier lieu pour les patients du groupe D, quand cela s’avère nécessaire, une escalade thérapeutique en ajoutant à la double association LABA + LAMA un CSI tout en avouant un manque de preuves suffisantes d’un bénéfice d’une trithérapie versus LABA + LAMA (56). Cette synthèse méthodique de la Cochrane Collaboration ne permet pas d’étayer de manière factuelle cette recommandation et ne permet pas non plus d’identifier le traitement le plus adapté à chaque patient.

Comme indiqué par ailleurs dans Minerva (53), le clinicien est appelé à juger au cas par cas, en se souvenant du risque potentiel de pneumonie en cas de prise de CSI. D’autres études apportant des informations supplémentaires sont attendues.

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LAMA 

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LABA 

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LAMA + LABA 

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