Contexte

Minerva a discuté en 2013 d’une étude randomisée contrôlée qui n’avait pas pu montrer que les patchs à la nicotine, associés à une intervention comportementale, étaient efficaces et sûrs pour amener des femmes enceintes entre la 12e et la 24e semaine de leur grossesse à arrêter de fumer jusqu’à l’accouchement. Mais comme l’observance y était très faible, cette étude ne permettait pas de tirer de conclusions définitives (1,2). Une synthèse méthodique, qui a fait l’objet d’une discussion en 2018, a montré que les substituts nicotiniques entraînaient une augmentation de la probabilité d’arrêt du tabagisme juste avant l’accouchement de 30% (RR de 1,32 avec IC à 95% de 1,04 à 1,69), mais ce gain n’était plus statistiquement significatif après l’accouchement. Aucune augmentation des effets indésirables n’a toutefois été observée (3,4). Malgré ces aides, de nombreuses femmes continuent de fumer pendant la grossesse (> 10% aux États-Unis) (5). Il est donc important de rechercher des mesures pouvant assurer la protection du fœtus des femmes enceintes qui fument. Une étude randomisée contrôlée par placebo a montré que la supplémentation en vitamine C (500 mg/jour) chez les femmes enceintes fumeuses réduisait de moitié le risque de respiration sifflante à 12 mois sans modification de la fonction pulmonaire (6). Dans une autre étude randomisée contrôlée de conception similaire, la fonction pulmonaire s’est améliorée à 12 mois et à 3 ans sans réduction de la respiration sifflante à 12 mois (7,8). On ne sait pas encore clairement quel effet la vitamine C chez les femmes enceintes fumeuses a sur la fonction pulmonaire et la respiration sifflante chez les enfants à l’âge scolaire.   

Résumé

Population étudiée

• recrutement de 251 femmes enceintes dans trois centres d’étude aux États-Unis
• critères d’inclusion : femmes âgées d’au moins 15 ans, avec une grossesse unique entre 13 et 22 semaines, confirmée par échographie, ayant fumé plus d’une cigarette au cours de la semaine écoulée, anglophones, ayant reçu des soins prénatals dans un centre de soins proche du centre d’étude 
• finalement, inclusion de 213 patientes âgées en moyenne de 26,5 ans (ET : 6 ans), à 18 (ET : 3) semaines de grossesse en moyenne, 30% ayant des antécédents d’asthme, qui fumaient en moyenne 8 cigarettes (écart interquartile 4 à 10) par jour.
   

Protocole de l’étude

Étude randomisée, contrôlée menée en double aveugle

• après une période de pré-inclusion avec un placebo, les femmes faisant preuve d’une observance suffisante ont été randomisées dans un groupe pour recevoir 500 mg de vitamine C par jour (n = 106) ou dans un groupe recevant un placebo (n = 107)
• avant la naissance, le comportement tabagique et l’observance ont été surveillés lors de chaque visite, et des conseils de sevrage tabagique ont été donnés
• suivi des données sur l’accouchement et sur la naissance
• suivi postnatal de la fonction pulmonaire après 5 ans et de la respiration sifflante au moyen d’un questionnaire à remplir tous les trois mois par les parents (présence d’une respiration sifflante ?) et/ou par le médecin généraliste (respiration sifflante ou asthme ?, utilisation de bronchodilatateurs ou de corticoïdes ?).

Mesure des résultats

• critère de jugement principal : différence quant au débit expiratoire maximal entre 25% et 75% de la capacité vitale forcée (DEM25-75) entre les enfants âgés de 5 ans dont la mère avait fumé et pris de la vitamine C pendant la grossesse et ceux dont la mère avait reçu un placebo
• critères de jugement secondaires : différences en termes de DEM50, DEM75, VEMS, incidence de la respiration sifflante à l’âge de 5 ans 
• analyse en intention de traiter
• l’analyse a pris en compte le centre d’étude, l’âge gestationnel au moment de la randomisation (≤ 18 semaines versus > 18 semaines), le sexe et la taille de l’enfant, la race et l’origine ethnique de la mère.

Résultats

• les résultats sont connus pour 106 enfants nés de femmes enceintes fumeuses ayant pris de la vitamine C et pour 107 enfants nés de femmes enceintes fumeuses ayant reçu un placebo
• aucune différence entre les deux groupes quant aux chiffres relatifs à la naissance (âge gestationnel moyen 38,5 (ET 2) semaines, poids moyen à la naissance (3,1 (ET 0,5) kg)) et aux facteurs de risque de problèmes respiratoires chez l’enfant ; 12 mois après l’accouchement, les mères continuaient à fumer 10 cigarettes (écart interquartile 6 à 10) par jour (médiane) 
• principal critère de jugement : le DEM25-75 était 17% plus élevé chez les enfants des mères qui avaient pris de la vitamine C : 1,45 l/s (ET : 0,04 l/s) contre 1,24 l/s (ET : 0,04 l/s) dans le groupe placebo (différence moyenne corrigée de 0,21 l/s (IC à 95% de 0,13 à 0,30 ; p < 0,001)
• critères de jugement secondaires : 
  
  • le DEM50 était 14% plus élevé (p < 0,001), le DEM75 était 25,9% plus élevé (p < 0,001) et le VEMS était 4,4% plus élevé (p = 0,02) chez les enfants des mères qui avaient pris de la vitamine C
  • moins de respiration sifflante chez les enfants du groupe vitamine C que chez ceux du groupe placebo à l’âge de 5 ans : 28,3% contre 47,2% (odds ratio (OR) de 0,41 (IC à 95% de 0,23 à 0,74 ; p = 0,003).

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent que dans cette étude de suivi d’enfants dont les mères fumaient pendant la grossesse et ayant été randomisées pour recevoir un traitement à la vitamine C ou un placebo, la supplémentation en vitamine C pendant la grossesse a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire et une diminution significative de la survenue d’une respiration sifflante à l’âge de 5 ans. Ces résultats suggèrent que la supplémentation en vitamine C chez les femmes qui fument pendant la grossesse peut réduire les effets du tabagisme pendant la grossesse sur la fonction pulmonaire et la santé respiratoire des enfants. 

Financement de l’étude

Cette étude a été rendue possible grâce au financement de la recherche par divers organismes, notamment National Heart, Lung, and Blood Institute, Environmental Influences on Child Health Outcomes Program (NIH) et Oregon Clinical and Translational Research Institute.

Conflits d’intérêt des auteurs 

Les auteurs reçoivent régulièrement des fonds de recherche d’institutions officielles ; un auteur détient des actions de Pfizer.

Discussion

Évaluation de la méthodologie

Il s’agit d’une étude de suivi (9) dont le protocole d’étude d’origine a été décrit dans une publication précédente (7). La description des patients est suffisamment claire et détaillée. Les informations sur le moment et la durée de l’intervention sont également complètes. Avec une dose quotidienne de 500 mg de vitamine C, le besoin de 60 à 80 mg par jour est largement couvert sans effets secondaires importants (10). Lors de l’étude de suivi, le maintien en aveugle des investigateurs et des participantes vis-à-vis du traitement attribué était garanti par le centre de coordination. L’absence de différences statistiquement significatives dans les chiffres relatifs à la naissance et dans les facteurs de risque de problèmes respiratoires chez les enfants entre les deux groupes d’étude au cours du suivi de 5 ans pourrait servir de preuve de ce maintien de l’insu. Sur le plan biochimique, l’observance du traitement par vitamine C pendant la grossesse a été confirmée.
Des paramètres objectifs et validés ont été choisis pour surveiller la fonction pulmonaire. La taille de l’échantillon a été calculée à l’origine pour montrer une différence de 15% dans le DEM75 3 mois après l’accouchement (7). Cela nécessitait un échantillon de 218 enfants (7). Il est probable que le DEM25-75 a été choisi comme critère de jugement principal dans l’étude de suivi parce que contrairement au DEM75, le DEM25-75 avait augmenté de manière statistiquement significative 3 mois après l’accouchement (7). Avec 213 enfants qui ont pu être suivis après 5 ans, il n’est absolument pas certain que cette étude ait encore une puissance suffisante pour montrer une différence dans le critère de jugement principal « ajusté ». Néanmoins, une amélioration a été constatée pour tous les paramètres de la fonction pulmonaire. Le taux d’abandons était heureusement très faible, et il n’y avait pas de différences dans les critères démographiques des enfants et des mères lors de l’évaluation de la fonction pulmonaire après 3 mois, 12 mois et 5 ans. Une mesure techniquement correcte de la fonction pulmonaire n’a toutefois pu être prise en compte que chez 93 enfants du groupe vitamine C et que chez 99 enfants du groupe placebo. Pour le suivi de la respiration sifflante, la coopération était au rendez-vous, mais dans quelle mesure il a été effectué de manière complète, c’était très variable. 

Évaluation des résultats

Les résultats de l’étude discutée ici confirment l’amélioration de la fonction pulmonaire, qui a également été observée après 3 mois (sauf DEM75) (7) et après 12 mois (8). Pour en déterminer la pertinence clinique, il serait intéressant de comparer les paramètres respiratoires fonctionnels obtenus avec ceux d’enfants de mères non fumeuses. La fixation d’un seuil cliniquement pertinent d’amélioration de la fonction pulmonaire aurait également été utile dans l’étude de suivi. Contrairement à ce qui a été observé après 12 mois (8), une diminution de la respiration sifflante a été observée après 5 ans chez les enfants dont les mères fumeuses avaient pris de la vitamine C pendant la grossesse. Pour ce résultat secondaire, on peut dire que la vitamine C a réduit d’environ 60% le risque de respiration sifflante. Au moins 5 femmes enceintes fumeuses doivent être traitées à la vitamine C à partir de la 18e semaine de grossesse pour éviter la respiration sifflante chez 1 enfant à l’âge de 5 ans. Bien qu’il s’agisse d’un résultat secondaire, ce nombre de sujets à traiter (NNT) est suffisamment convaincant pour instaurer un traitement, compte tenu du peu de risques et du faible coût. Dans une population non sélectionnée, 22% des enfants présentent une respiration sifflante (12). Les enfants de mères qui ont fumé avant la naissance sont 1,52 fois plus susceptibles de développer une respiration sifflante à l’âge de 5 ans (11). Enfin, mentionnons que la population étudiée était composée de personnes qui ne fumaient pas de manière intensive et que la vitamine C a néanmoins eu un effet évident. 

Que disent les guides de pratique clinique ?

Il est recommandé d’insister sur les risques du tabagisme et sur les conséquences possibles du tabagisme passif pour l’enfant à naître (GRADE 1A). Il est recommandé d’insister sur les bénéfices de la réduction et l’arrêt du tabagisme à n’importe quel stade de la grossesse (GRADE 1A). Tout au long de la grossesse, il est important de se renseigner sur le statut tabagique, de donner des conseils et d’offrir un soutien (« good practice point », GPP) (13). Il n’y a pas (encore) de recommandations concrètes sur l’utilisation de la vitamine C par les femmes enceintes qui fument pendant leur grossesse.  

Conclusion de Minerva

Cette étude de suivi, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, montre qu’une supplémentation en vitamine C (500 mg/j) à partir de la 18e semaine de grossesse chez les mères fumeuses (4 à 10 cigarettes par jour la semaine précédant l’inclusion) a un effet positif sur la fonction pulmonaire et réduit le risque de respiration sifflante chez les enfants 5 ans après la naissance. Contrairement à la réduction de la respiration sifflante, la pertinence clinique de l’amélioration de la fonction pulmonaire est moins claire.

Références 

1. La rédaction Minerva. Arrêt du tabac pendant la grossesse : substitution nicotinique ? Minerva Analyse 28/03/2013.
2. Coleman T, Cooper S, Thornton JG, et al. Smoking, Nicotine, and Pregnancy (SNAP) trial team. A randomized trial of nicotine-replacement therapy patches in pregnancy. N Engl J Med 2012;366:808-18. DOI: 10.1056/NEJMoa1109582
3. Boudrez H. Efficacité des substituts nicotiniques lors de l’arrêt du tabagisme? Minerva Analyse 17/12/2018.
4. Hartmann-Boyce J, Chepkin SC, Ye W, et al. Nicotine replacement therapy versus control for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2018, Issue 5. DOI: 10.1002/14651858.CD000146.pub5 
5. Nighbor TD, Coleman SRM, Bunn JY, et al. Smoking prevalence among U.S. national samples of pregnant women. Prev Med 2020;132:105994. DOI: 10.1016/j.ypmed.2020.105994
6. McEvoy CT, Schilling D, Clay N, et al. Vitamin C supplementation for pregnant smoking women and pulmonary function in their newborn infants: a randomized clinical trial. JAMA 2014;311:2074-82. DOI: 10.1001/jama.2014.5217
7. McEvoy CT, Shorey-Kendrick LE, Milner K, et al. Oral vitamin C (500 mg/d) to pregnant smokers improves infant airway function at 3 months (VCSIP): a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2019;199:1139-47. DOI: 10.1164/rccm.201805-1011OC
8. McEvoy CT, Shorey-Kendrick LE, Milner K, et al. Vitamin C to pregnant smokers persistently improves infant airway function to 12 months of age: a randomised trial. Eur Respir J 2020;56:1902208. DOI: 10.1183/13993003.02208-2019
9. McEvoy CT, Shorey-Kendrick LE, Milner K, BA, et al. Effect of vitamin C supplementation for pregnant smokers on offspring airway function and wheeze at age 5 years follow-up of a randomized clinical trial. JAMA Pediatr 2023;177:16-24. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2022.4401
10. Conseil Supérieur de la Santé. Recommandations nutritionnelles pour la Belgique - 2016, Avis 9285 septembre 2016.
11. Nicolaou NC, Simpson A, Lowe LA, et al. Day-care attendance, position in sibship, and early childhood wheezing: a population-based birth cohort study. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:500-506.e5. DOI: 10.1016/j.jaci.2008.06.033
12. Burke H, Leonardi-Bee J, Hashim A, et al. Prenatal and passive smoke exposure and incidence of asthma and wheeze: systematic review and meta-analysis. Pediatrics 2012;129:735-44. DOI: 10.1542/peds.2011-2196
13. Dekker N, Goemaes R, Neirinckx J, et al. Suivi de la grossesse. Ebpracticenet. SSMG/Domus Medica, mis à jour 06/05/2016.