Texte sous la responsabilité de la rédaction francophone

Contexte

Le mal de gorge (douleur pharyngée, pharyngite, tonsillite) est une pathologie motivant de nombreuses consultations en médecine générale : 9 patients sur 100 se présentant en consultation au Royaume-Uni (1) ; une tonsillite aiguë est le 8ème diagnostic le plus fréquent (36,15/1 000 consultants/an dans les années 2000) en médecine générale en Belgique (2). Un antibiotique est souvent prescrit, malgré le bénéfice faible documenté (3). Un corticostéroïde (CS) administré localement ou par voie systémique (orale ou parentérale), médicament à effet anti-inflammatoire connu, peut-il contribuer à diminuer les symptômes d’une inflammation de la gorge ? Une telle réduction du mal de gorge a été montrée en cas de mononucléose infectieuse (MNI) (4). Peut-elle être généralisée à tous les maux de gorge, chez l’enfant comme chez l’adulte, et quelle est la balance bénéfice-risque pour ces médicaments aux effets indésirables identifiés nombreux ?

Résumé

Méthodologie

Synthèse méthodique avec méta-analyse

Sources consultées

• bases de données Cochrane CENTRAL (5 juin 2012) incluant l’Acute Respiratory Infections (ARI) Group’s specialised register, MEDLINE (via Ovid, 1966 à mai 2012), EMBASE (1974 à juin 2012), Cochrane DARE et la NHS Health Economics Database (juin 2012).
• recherche d’études en cours (International Clinical Trials Register de l’OMS)
• pas de restriction de langue ni de publication.

Etudes sélectionnées

• RCTs comparant corticostéroïdes (CS oraux, intramusculaires, dexaméthasone 8 à 10 mg, bêtaméthasone 8 mg ou prednisone 60 mg) versus placebo ou versus traitement clinique de référence chez des patients présentant un mal de gorge c’est-à-dire soit une tonsillite aiguë, soit une pharyngite (inflammation de l’oropharynx), soit un syndrome clinique de mal de gorge (douleur au niveau de la gorge, odynophagie)
• études exclues : patients hospitalisés (mais inclusion de celles concernant des patients vus aux urgences), patients avec une mononucléose infectieuse (MNI), mal de gorge post tonsillectomie ou intubation, abcès péritonsillaire
• inclusion finale de 8 études (sur les 712 références isolées).

Population étudiée

• 743 sujets (369 âgés de 5 à 21 ans et 374 âgés de 12 à 65 ans)
• un streptocoque bêta-hémolytique A est présent chez 44% des sujets, angine pultacée chez 47%
• tous les patients inclus dans les études reçoivent un antibiotique sauf dans 1 étude (antibiotique réservé aux patients GABHS positifs).

Mesure des résultats

• critères primaires : disparition ou amélioration des symptômes présentés par le patient et délai moyen de la disparition des symptômes et de la douleur
• critères secondaires : réduction de la douleur sur une échelle visuelle analogique (McGrath Facial Affective scale dans 1 étude), effets indésirables, jours d’incapacité scolaire ou de travail, fréquence des rechutes.

Résultats

• disparition complète de la douleur à 24 heures (N=4, n=286) : RR de 3,16 (IC à 95% de 1,97 à 5,08, I2 44%, NST de 4) pour les CS versus placebo ; résultats similaires pour les CS oraux et intramusculaires et à 48 heures (N=3, n=209) : RR de 1,65 (IC à 95% de 1,32 à 2,06)
• délai moyen pour la résolution de la douleur (N=6, n=609) : Différence Moyenne (DM) de - 6,3 heures (IC à 95% de -9,29 à -3,35) ; analyse de sensibilité : persistance de la différence statistiquement significative
• réduction de la douleur sur EVA à 24 heures (N=6, n=617) : 1,3 unités (0,61 à 2,06) de plus sous CS
• effets indésirables : données insuffisantes pour pouvoir conclure.

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent que les corticostéroïdes oraux ou intramusculaires, en ajout aux antibiotiques, augmentent la probabilité de disparition et d’amélioration de la douleur chez des sujets avec mal de gorge. De futures études évaluant les corticostéroïdes en l’absence d’antibiotiques sont justifiées.

Financement de l’étude 

British Society of Antimicrobial Chemotherapy, UK.

Conflits d’intérêt des auteurs 

Aucun n’est déclaré.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

Cette synthèse méthodique est de bonne qualité méthodologique, avec une recherche dans plusieurs bases de données validées, une sélection des études et une extraction des résultats par 2 chercheurs indépendamment l’un de l’autre, une vérification de la validité (et des calculs) des résultats par un statisticien, une évaluation des risques de biais classiques. L’hétérogénéité est estimée par le test I² de Higgins calcule le pourcentage de variation entre les études lié à une hétérogénéité et non au hasard, donnée importante lors de la sommation des différents résultats. Ce test statistique évalue la non concordance (‘inconsistency’) dans les résultats des études. Au contraire du Test Q, le test I² dépend du nombre d’études disponibles. Un résultat de test 0 à 40% = l’hétérogénéité pourrait être peu importante ; 30 à 60% = l’hétérogénéité peut être modérée ; 50 à 90% = l’hétérogénéité peut être substantielle ; 75 à 100% = l’hétérogénéité est considérable.">test I2 de Higgins et, en cas d’hétérogénéité, l’analyse est faite en modèle d’effets aléatoires et une analyse de sensibilité est effectuée. Les auteurs proposent plusieurs analyses en sous-groupes si ceux-ci sont identifiables dans au moins 2 études.

Mise en perspective des résultats

Cette méta-analyse montre que l’administration de corticostéroïdes diminue statistiquement significativement la durée de la douleur en cas de mal de gorge, par ailleurs traité par antibiotique. La pertinence clinique de ce résultat est cependant discutable : en moyenne gain de 6 heures pour la résolution de la douleur avec une sécurité de ce traitement (très) peu évaluée. Les auteurs n’abordent pas dans leur discussion un intérêt possible des corticostéroïdes dans le PFAPA.

Le syndrome de PFAPA fut décrit pour la première fois en 1987 par Marschall (5) mais l’acronyme PFAPA, pour « Periodic Fever, Aphthousstomatitis, Pharyngitis and cervical Adenitis », ne fut utilisé qu’à partir de 1989 (6). Il atteint des enfants à partir de 2 à 5 ans et se résout favorablement vers 10 ans, bien que de rares cas adultes soient décrits dans la littérature (7-9). C’est une pathologie non héréditaire malgré quelques cas familiaux décrits (10,11). L’étiologie serait une dérégulation immunitaire avec augmentation des cytokines proinflammatoires lors des pics fébriles (IL-6, IL-1b, TNF-a …). Le diagnostic repose uniquement sur des critères cliniques avec objectivation de 3 épisodes fébriles, d’une durée inférieure à 5 jours et séparés par des intervalles réguliers de 2 à 8 semaines. Cette fièvre est accompagnée la plupart du temps d’une pharyngite, d’adénopathies cervicales et d’une stomatite aphteuse. La recherche du Streptocoque du groupe A par frottis de gorge est négative (sauf chez des porteurs chroniques). Lors d’un épisode fébrile, un syndrome inflammatoire et une leucocytose modérée sont présents. La croissance staturo-pondérale de l’enfant est par ailleurs normale et ce dernier est en bonne santé entre les différents épisodes (7,8,12). L’administration d’une dose de 1 à 2 mg/kg de prednisone dès le début de la fièvre amende les symptômes de manière spectaculaire en 24h en général, sans prévenir cependant les récidives (8,13). Un traitement par pénicilline, paracétamol, ibuprofène, acide acétylsalicylique, colchicine ou cimétidine est inefficace en cas de syndrome de PFAPA (14). L’amygdalectomie semble abolir complètement ces épisodes avec une efficacité allant de 82 à 100% selon les auteurs (8,12,15-17). L’adénoïdectomie seule semble inefficace (8). Le choix thérapeutique reste controversé au vu de l’évolution favorable de la maladie en quelques années (en général après 4,5 à 8 ans), sans différence significative entre le traitement pas corticoïde ou l’amygdalectomie).

Une autre synthèse méthodique de la Cochrane Collaboration (4) a montré l’intérêt de l’administration d’un corticostéroïde dans la résolution plus rapide du mal de gorge en cas de mononucléose infectieuse, tout en ne recommandant pas son usage dans cette indication.

Effets indésirables

La sécurité de cures courtes de corticostéroïdes oraux est peu évaluée dans la littérature. Une synthèse de méthodologie non rigoureuse (18) conclut à une bonne sécurité générale mais avec plusieurs rapports de nécrose avasculaire et de quelques cas de décès en cas de varicelle-zona, de rares cas de troubles de l’humeur, de réactions psychotiques. En cas de leucémie lymphocytaire aiguë (non diagnostiquée) avec tonsillite, l’administration d’un corticostéroïde peut mettre le pronostic vital en jeu (19). Nous ignorons aussi si la répétition de cures de corticostéroïdes peut, outre ces effets indésirables, augmenter le risque d’infection à streptocoque et/ou le risque de rhumatisme articulaire (20).

Conclusion de Minerva

Cette synthèse méthodique de bonne qualité montre, en sommant les résultats de peu d’études sur de petites populations, un intérêt de l’ajout d’un corticostéroïde à un antibiotique pour soulager plus rapidement la douleur d’un mal de gorge chez l’enfant de plus de 3 ans ou chez l’adulte. Le bénéfice statistiquement significatif est cependant de pertinence clinique douteuse pour un traitement dont la sécurité est mal évaluée.

Pour la pratique

La RBP belge concernant le mal de gorge (21) n’évoque pas la possibilité d’un traitement avec un corticostéroïde. Le guide de pratique de SIGN publié en 2010 (22), recommande pour soulager les symptômes liés au mal de gorge (douleur principalement), chez l’enfant le paracétamol en premier choix (avec l’ibuprofène comme alternative sauf en cas de déshydratation) et chez l’adulte l’ibuprofène en premier choix (paracétamol si intolérance à l’ibuprofène). Ce guide estime que les données concernant l’administration de corticostéroïdes sont contradictoires et que les preuves sont insuffisantes pour faire une recommandation, sauf en de MNI avec nécessité d’hospitalisation, situation dans laquelle les corticostéroïdes pourraient être utiles (pas de niveau de preuve donné).

Cette synthèse méthodique n’apporte pas d’argument cliniquement suffisamment pertinent pour modifier les recommandations actuelles.

Références

1. Gulliford M, Latinovic R, Charlton J, et al. Selective decrease in consultations and antibiotic prescribing for acute respiratory tract infections in UK primary care up to 2006. J Public Health 2009;31:512-20.
2. Bartholomeeusen S, Truyers C, Buntinx F. Ziekten in de huispraktijk in Vlaanderen (1994-2008). Leuven: Academisch Centrum voor Huisartsgeneeskunde, Acco 2010.
3. Spinks A, Glasziou PP, Del Mar CB. Antibiotics for sore throat. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 4.
4. Candy B, Hotopf M. Steroids for symptom control in infectious mononucleosis. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 3.
5. Marshall GS, Edwards KM, Butler J, Lawton AR. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987;110:43-6.
6. Feder HM Jr, Bialecki CA. Periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Ped Infect Dis J 1989;8:186-7.
7. Padeh S. Periodic fever syndromes. Pediatr Clin North Am 2005;52:577-609.
8. Feder HM, Salazar JC. A clinical review of 105 patients with PFAPA (a periodic fever syndrome). Acta Paediatr 2010;99:178-84.
9. Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA syndrome) in adults. Isr Med Assoc J 2008;10:358-60.
10. Valenzuela PM, Majerson D, Tapia JL, Talesnik E. Syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) in siblings. Clin Rheumatol 2009;28:1235-7.
11. Antòn-Martìn P, Oriz Movilla R, Guillén Martin S, et al. PFAPA syndrome in siblings. Is there a genetic background? Eur J Pediatr 2011;170:1563-8.
12. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton A, Edwards KM. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr 1999;135:15-21.
13. Padeh S, Brezniak N, Zemer D, et al. Periodic fever, aphtous stomatitis, pharyngitis and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999;135:98-101.
14. Peridis S, Pilgrim G, Koudoumnakis E, et al. PFAPA syndrome in children: a meta-analysis on surgical versus medical treatment. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010;74:1203-8.
15. Tasher D, Somekh E, Dalal I. PFAPA syndrome: new clinical aspects disclosed. Arch Dis Child 2006;91:981-4.
16. Feder HM Jr. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis: a clinical review of a new syndrome. Curr Opin Pediatr 2000;12:253-6.
17. Galanakis E, Papadakis CE, Giannoussi E, et al. PFAPA syndrome in children evaluated for tonsillectomy. Arch Dis Child 2002;86:434-5.
18. Richards RN. Side effects of short-term oral corticosteroids. J Cutan Med Surg 2008;12:77–81.
19. Sadowitz PD, Page NE, Crowley K. Adverse effects of steroid therapy in children with pharyngitis with unsuspected malignancy. Pediatr Emerg Care 2012;28:807-9.
20. Principi N, Bianchini S, Baggi E, et al. No evidence for the effectiveness of systemic corticosteroids in acute pharyngitis, community-acquired pneumonia and acute otitis media. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013;32:151-60.
21. De Meyere M, Matthijs J (BAPCOC). Le mal de gorge aigu.
22. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of sore throat and indications for tonsillectomy. A national clinical guideline, SIGN 2010.