Résumé

Contexte

Auparavant, les dérivés de l’ergotamine étaient les seules médications spécifiques pour le traitement de la migraine. Une connaissance plus approfondie de la neurobiologie relative à la migraine a abouti au développement des agonistes de la 5-HT (5-hydoxytryptamine sérotinine). Ces substances, en comparaison avec les dérivés de l’ergotamine, présenteraient moins d’effets secondaires et plus de preuves d’efficacité et de sécurité d’emploi. Seuls certains des triptans ont été comparés dans une RCT. Etant donné que la plupart des RCT relatives aux triptans ont des méthodes et des groupes-cibles comparables, il est possible de les rassembler dans une méta-analyse. Dans plus de 80 % des cas, c’est la forme orale de triptan qui est prescrite, de sorte que la méta-analyse se concentre sur les études utilisant cette forme galénique.

Population étudiée

Seules les études randomisées, contrôlées, en double aveugle (versus placebo ou versus produit actif ) pour lesquels des patients migraineux âgés de 18 à 65 ans ont pris un triptan par voie orale endéans les 8 premières heures de l’accès migraineux ont été retenues. La migraine est définie suivant les critères de l’International Headache Society et la douleur a été mesurée sur une échelle de 4 points (0 = pas de douleur ; 1 = douleur légère ; 2 = douleur moyenne; 3 = forte douleur). Au total 24 089 individus issus de 53 RCT ont été pris en considération pour la méta-analyse.

Protocole de recherche

En premier lieu, une revue systématique des RCT en langue anglaise a été faite. Les données brutes de patients ont été demandées aux firmes pharmaceutiques et aux chercheurs indépendants. Pour les analyses, un protocole d’investigation et pour la méthode d’analyse. Des études sont dites hétérogènes quand elles divergent entre elles pour ces critères. Dans les méta-analyses, il est important que les études rassemblées soient aussi homogènes que possible. Nous pouvons évaluer la présence d’hétérogénéité statistique entre différentes études par une analyse critique des méthodologies de recherche employées dans les études, par une mise en graphique (plot) de comparaison des différentes études ou par des tests statistiques (Q-test ou test I² de Higgins).">modèle d’effet aléatoire a été utilisé. Les différences dans le design des études et les critères d’inclusion ont été compensées par le retrait de l’effet placebo de l’effet de la substance active (gain thérapeutique) et par la soustraction des effets secondaires du groupe placebo de ceux du groupe traité avec la substance active (nuisance thérapeutique).

Outils de mesure

Les critères de jugement d’efficacité sont : l ’effet sur les céphalées (évolution de la céphalée de modérée à sévère initialement vers une douleur légère endéans les deux heures après la prise de médicament), la disparition de la douleur (disparition de la douleur endéans les deux heures après la prise de médicament), le risque de récidive (réapparition de la douleur dans les 24 heures), la persistance de la disparition de la douleur (disparition de la douleur de manière persistante 2 heures après la prise de médicament sans récidive de douleur modérée à sévère et sans nécessité de prendre un médicament en urgence endéans les 2 à 24 heures après la prise initiale) et la permanence de l’effet (effet sur les céphalées ou disparition de la douleur au moins deux fois sur trois dans des accès migraineux successifs).

La sécurité d’emploi et la tolérance ont été appréciées en comparant l’ensemble des effets secondaires. L’apparition d’effets secondaires neurologiques (asthénie, cauchemars, agitation, aphasie, ataxie, confusion, vertiges, somnolence, troubles du langage, troubles cognitifs, tremblement et autres troubles du comportement) et d’effets secondaires « cardiaques » (oppression et douleur dans la poitrine, douleur irradiante dans le bras, dyspnée, palpitations et angoisse) ont été particulièrement examinés.

Résultats

Le sumatriptan 100 mg a été choisi comme référence (voir tableau 1). L’efficacité du sumatriptan 100 mg sur les céphalées s’élevait à 59 % (IC à 95 %: 57-60) avec un gain thérapeutique de 29 % (IC à 95 %: 26-34). Le gain thérapeutique était plus important uniquement pour l’élétriptan 80 mg et moins important pour le frovatriptan 2,5 mg, et ce de manière significative pour ces deux molécules. Avec le sumatriptan 100 mg, on obtient une disparition de la douleur de 29 % (IC à 95 %: 27-30) avec un gain thérapeutique de 19 % (IC à 95 %: 17-22). Ce dernier était significativement plus élevé pour le rizatriptan 10 mg et l’élétriptan 80 mg. Chez des patients traités avec le sumatriptan 100 mg, 30 % de récidives sont apparues (IC à 95 %: 27-33). Ces récidives étaient moins fréquentes avec l’élétriptan 40 mg ou 80 mg et plus fréquentes avec le rizatriptan 5 mg ou 10 mg. La persistance de la disparition de la douleur pour le sumatriptan 100 mg était de 20 % (IC à 95 %: 18-21). Cette valeur était plus élevée avec le rizatriptan 10 mg, l’élétriptan 80 mg et l’almotriptan 12,5 mg et au contraire moins élevée avec le sumatriptan 25 mg, le naratriptan 2,5 mg et l’élétriptan 20 mg. La permanence de l’effet était plus important pour le rizatriptan 10 mg, suivi de l’almotriptan 12,5 mg et le sumatriptan 100 mg. Chez 13 % des patients traités (IC à 95 %: 8-18) avec le sumatriptan 100 mg, des effets secondaires sont apparus. Il y avait significativement moins d’effets secondaires avec le naratriptan 2,5 mg et l’almotriptan 12,5 mg. Des effets secondaires neurologiques ont été observés avec le sumatriptan 100 mg dans 6 % des cas (IC à 95 %: 3-9), significativement plus élevés pour les traitements avec l’élétriptan 80 mg et significativement moins élevés avec l’almotriptan 12,5 mg. Les effets secondaires « cardiaques » sont apparus dans 1,9 % des cas seulement avec le sumatriptan 100 mg et de manière significativement moindre uniquement avec l’almotriptan 12,5 mg.

Les auteurs concluent qu’avec les doses requises, tous les triptans par voie orale sont efficaces et bien tolérés. Le rizatriptan 10 mg, l’élétriptan 80 mg et l’almotriptan 12,5 mg semblent être les plus permanents dans leurs effets.

Conflits d’intérêt/financement

Les auteurs sont financièrement soutenus par différentes firmes pharmaceutiques qui ont également fourni des données de patients pour la méta-analyse.

Discussion

Cette méta-analyse peut être lue comme un « message de la recherche scientifique actuelle » sur la valeur comparative dans une classe thérapeutique visant le traitement initial d’une affection importante. Finalement, il est plus exact de signaler que les auteurs comparent les différents médicaments au sumatriptan, le plus ancien et le plus diversifié des triptans. La forme orale représente plus de 80 % des voies d’administration et est disponible pour chaque triptan. Il est donc judicieux de préciser d’emblée ce que l’étude ne fait pas : elle ne cherche pas à situer la place des triptans par rapport aux autres médicaments qui sont utilisés dans cette indication, ni en regard du traitement d’entretien. Elle ne concerne pas les enfants. Elle repose sur des données agrégées (pooling) mais préconise des choix individuels différents suivant les patients.

Puissance de la méta-analyse

Les auteurs prétendent qu’ils ont rassemblé tout ce qui est actuellement disponible pour réaliser une recherche pertinente et qu’ils ont agrégés les données selon les règles. Des 76 RCT qu’ils ont trouvées, 53 étaient utilisables car il s’agissait d’études en double aveugle, contrôlées versus placebo ou versus substance active. Parmi celles-ci, douze études non encore publiées. Cette méta-analyse concerne au total quelques 25 000 patients. Les auteurs ont pu élaborer, à partir de ces données, une méta-analyse de haut niveau pour diverses raisons. Premièrement, ils ont fait appel à des résultats d’études présentant des critères de jugement clairs et contrôlables, qui étaient, presque chaque fois, enregistrés de manière pratiquement similaire dans toutes les études. Cela nous confirme la qualité actuelle des RCT. Deuxièmement, cette recherche a été faite en double. La publication analysée concerne uniquement la partie relative à l’ensemble des interventions versus placebo. Parallèlement — et ces données sont disponibles sur un site Internet — ils ont résumé les études comparant un triptan à un autre. Ils avaient alors cette chance unique que les résultats de la plupart des recherches coïncident, ce qui est rassurant et renforce le message adressé au clinicien. Troisièmement, ils ont appliqué un ensemble de techniques intéressantes et utiles pour les cliniciens comme la soustraction de l’effet placebo de l’efficacité du médicament; on prend en compte comme effet uniquement ce que le médicament apporte de plus que le placebo. Cela peut prêter à discussion, mais le clinicien sait intuitivement que l’effet placebo est également présent dans le groupe qui reçoit la vraie médication. Ensuite, ils ont accepté les différents critères de jugement et retravaillé ceux-ci pour en tirer la signification clinique : de « diminution acceptable de la douleur» à « disparition de la douleur sans rechute». Pour terminer, ils ont rassemblé la masse de données en un schéma d’ensemble.

Dans leur discussion, ils avancent de manière nuancée et prudente. Ils ont comparé tous les patients traités par placebo, et rassemblé leurs résultats et les effets secondaires constatés dans les différentes études originales. Ils utilisent ceci comme mesure de la consistance de leurs arguments. La plupart des groupes placebo semblent comparables à quelques exceptions près. Les études qui ont montré nettement plus d’effets les montraient également dans les groupes placebo. Ceci est certainement imputable à des biais dans le choix de la population. Lorsque l’almotriptan, une des nouvelles molécules, obtient un meilleur score, un regard critique est alors porté sur les études comparant cette molécule au sumatriptan 100 mg pris comme standard. Il semble que dans l’étude, le sumatriptan était « encapsulé » pour le rendre méconnaissable. Les premières études pharmacocinétiques avaient montré une efficacité plus faible du produit sous sa forme encapsulée. Dans les commentaires qui ont suivi la publication dans le Lancet, les chercheurs ont été interpellés sur le fait que, malgré les critiques à l’encontre de cette étude, ils aient continué à l’inclure dans l’étude globale. Mais les auteurs se justifient en stipulant qu’ils ont procédé ainsi parce que la signification du biais ne ressort pas clairement et aussi parce que l’analyse excluant ces résultats n’aboutit pas à des conclusions différentes.

Résultats de la méta-analyse

Globalement, l’étude montre que l’efficacité de tous les triptans disponibles est comparable dans une proportion importante. Il y a de petites différences dépendant de critères cliniquement pertinents. Si l’on prend une diminution acceptable de la douleur comme critère — défini comme tel si la douleur diminue de sévère à modérée endéans des deux heures — alors on peut en moyenne s’attendre à 60 % d’effet, soit environ 30 % de plus qu’avec un placebo. Si l’on prend un critère plus strict — la disparition de la douleur sans prise complémentaire nécessaire dans les 24 heures — alors l’efficacité est d’à peine 20 %. Il peut y avoir des rechutes, en moyenne 30%, pour lesquelles une nouvelle dose de triptan est nécessaire pour achever de supprimer la douleur. Pour des disparitions acceptables de la douleur, le rizatriptan 10 mg et l’élétriptan 80 mg peuvent être un peu plus efficaces que le sumatriptan 100 mg. Le naratriptan produit peut-être un effet, et l’élétriptan 80 mg sûrement, plus long que les autres parce que le taux de rechute paraît plus faible. Concernant le critère strict, la persistance de la disparition de la douleur, l’effet serait de 25 % avec le rizatriptan 10 mg, l’élétriptan 80 mg et l’almotriptan 12,5 mg, au lieu de 20 % en moyenne pour les autres.

Effets secondaires

En comparaison avec le placebo, les effets secondaires sont moins importants que prévu. Ils sont toujours bien sûr liés à la posologie mais, avec la dose optimale préconisée pour chaque produit, on peut s’attendre à 13 % d’effets secondaires. Plus précisément, 6 % concernent le système nerveux central (irritabilité, confusion, symptômes neurologiques) et 1 % concernent des plaintes précordiales telles qu’angoisse, irradiations et dyspnée. Les auteurs attirent l’attention sur le fait que ces derniers effets secondaires sont les plus redoutés mais leur mécanisme n’est pas connu. Cependant, aucune ischémie myocardique n’a été mise en évidence comme facteur déclenchant.

Les triptans ont-ils un effet permanent ?

Un volet difficile de l’étude a tenté de se prononcer sur la permanence des résultats observés chez des patients au niveau individuel : les produits sont-ils toujours actifs, à chaque accès migraineux? Pour répondre à cette question, les données des études analysant 3 accès migraineux successifs ont été utilisées. C’est ainsi que, par exemple, en moyenne dans au moins un cas sur trois une diminution acceptable de la douleur a été constatée à 84 % et une disparition de la douleur à 55 %. Le groupe placebo présente également un bon score, respectivement 50% et 25%. Des diminutions de douleur acceptables pour les 3 accès peuvent être attendues en moyenne dans 30% des cas avec les triptans, versus 10 % dans le groupe placebo. Le rizatriptan 10 mg a un meilleur résultat mais ceci reste difficilement interprétable. Nous savons que beaucoup de patients migraineux ont d’autres types de maux de tête qui peuvent interagir. Un patient se plaignant de maux de tête concentre beaucoup de plaintes dans sa tête et les exprime par des céphalées. Dans la présente récolte des données, les caractéristiques de l’accès et de la gravité ont été reprises comme critères, mais non l’étiologie ou la typologie.

Les auteurs de la méta-analyse ont conclu que les caractéristiques et les préférences sont différentes pour chaque patient et que les réactions individuelles à un triptan ne peuvent pas être présagées. La thérapie idéale devrait toujours être trouvée par essais-erreurs. Il est défendable, en cas de non-effet d’un triptan, d’en essayer un autre. Mais le message de base est que la molécule la plus fiable, le sumatriptan à 50 mg et 100 mg, combine une efficacité et une tolérance correctes à l’expérience clinique la plus longue et reste donc le premier choix.

En parallèle : quel est le coût ?

Le plus grand problème de ce type d’étude est qu’il n’est pas tenu compte du prix du médicament. Tout au plus ce problème est-il abordé de manière évasive, en partie parce que dans la plupart des pays le prix des comprimés est sensiblement aussi élevé. Chez nous, mais aussi aux Pays Bas, pour les doses les plus faibles, il faut compter 5 € par comprimé, mais, par exemple, pour la dose préconisée dans cette étude, à savoir le sumatriptan 100 mg, le patient payera chez nous plus ou moins 10 € par comprimé. Cela reste cher pour une thérapie symptomatique de l’accès migraineux sans influence notable sur l’évolution naturelle de la pathologie à long terme. Sont donc à nouveau posées, de manière cruciale, les questions des indications des triptans.

Des études épidémiologiques, il ressort que 18 % des femmes et 6 % des hommes sont migraineux, avec en moyenne de 37 et 34 accès par an en Belgique ; ce qui nous donne, pour notre groupe-cible de 18 à 65 ans, une incidence annuelle d’accès migraineux d’environ 600000 migraineux (450000 femmes et 150000 hommes) 1. Sur une période d’un an, ceux-ci connaissent environ 20 millions de crises de migraine. Il existe toujours une alternative moins onéreuse, qui supporte une comparaison scientifique avec le sumatriptan par voie orale 100 mg, et pour un coût d’environ 1 € par administration 2. La question est de savoir si, dans la plupart des cas, on peut éradiquer la douleur avec l’acide acétylsalicylique oral combiné éventuellement avec de la métoclopramide et/ou de la caféine ou si l’on doit recourir aux triptans avec une dose d’attaque optimale de 100 mg de sumatriptan. Les conséquences budgétaires de ce choix peuvent varier de 20 millions à 2 milliards d’ € . Comme beaucoup d’études percutantes démontrent que nous sous-diagnostiquons et sous-traitons, la réalité pourrait être encore plus dramatique.

Stratégie thérapeutique progressive

Les choix et les recommandations ont des conséquences cruciales. Le Standard néerlandais opte toujours pour une démarche étape par étape : d’abord utilisation de salicylates combinés ou non, ou de paracétamol, si les effets sont insuffisants un AINS et seulement en cas d’échec un triptan ou de l’ergotamine 3. Mais il existe un courant américain vers ce qu’ils appellent une prise en charge stratifiée : quand le patient se plaint, il ne faut pas attendre et commencer d’emblée les triptans. Dans une étude méthodologique très faible Lipton et al. 4 pensent pouvoir démontrer que les soins stratifiés sont meilleurs pour le patient et plus proche des habitudes du clinicien. Par un raisonnement en boucle, ils montrent que, globalement, les réponses à la douleur des maux de tête endéans les 2 heures dans 6 attaques migraineuses consécutives, sont meilleures si l’on commence au plus vite avec des thérapies plus lourdes. Cette argumentation semble très faible, pour une thérapie symptomatique d’une maladie qui en moyenne se manifestera par 35 attaques par an pendant 20 ans. Ils sont en cela soutenus par un éditorial qui semble exprimer l’avis de 7 organisations professionnelles, dont l’American Academy of Family Physicians 5. L’auteur souligne que Lipton démontre scientifiquement les recommandations de l’US Headache Consortium. Celles-ci préconisent de ne pas attendre, pour administrer des triptans, un éventuel résultat des salicylates ou des AINS. De plus, il confirme qu’il est temps de modifier notre attitude clinique et pratique en ce sens. Aucun des auteurs américains ne fait allusion

Recommandations pour la pratique

Dans la prise en charge de patients migraineux, il faut respecter une stratégie thérapeutique progressive. Les salicylates ou le paracétamol viennent en 1 re intention, les AINS en 2 e intention et l’ergotamine ou un triptan seulement en 3 e intention 3 . Quand un triptan est indiqué, sur base de cette méta-analyse, le sumatriptan 50 mg ou 100 mg peut être recommandé comme premier choix de triptan chez des patients présentant un accès migraineux.

La rédaction

Références

1. Lipton RB, Goadsby P, Silberstein SD. Classification and epidemiology of headache. Clin Cornerstone 1999;1:1-10.
2. Morillo L. Migraine headache. Clin Evid 2002;7:1179-94.
3. Bartelink ML, Van Duijn MP, Knuistingh Neven A, et al. NHG-Standaard Migraine (eerste herziening). Huisarts Wet 1999;42:511-8.
4. Lipton RB, Stewart WF, Stone AM, Láinez MJA, Sawyer JPC. Stratified care vs step care strategies for migraine. The disability in strategies of care (DISC) study : a randomized trial. JAMA 2000;284:2599-2605.
5. Matchar DB, McCrory DC, Gray RN. Toward evidence-based management of migraine. JAMA 2000;284:2640-1.

Nom des médicaments utilisés

Sumatriptan : Imitrex®

Zomitriptan : Zomig®

Naratriptan : Naramig®

Rizatriptan : Maxalt®

Eletriptan : Relert®

Almotriptan : Almogran®