Samenvatting

Achtergrond

Recent werd de cardiovasculaire veiligheid van rosiglitazon (1) en bij uitbreiding ook deze van pioglitazon in twijfel getrokken. Een studie met pioglitazon (2) bij patiënten met type 2-diabetes en verhoogd cardiovasculair risico toonde geen significant effect aan van pioglitazon voor het vooropgestelde primaire eindpunt (totale mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit), maar stelde wel een toegenomen incidentie van hartinsufficiëntie vast (3). Een analyse van het geheel van alle actuele gegevens over pioglitazon is evenwel nog niet uitgevoerd, evenmin als een vergelijking met rosiglitazon.

Methodologie

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

Individuele patiëntgegevens verkregen uit afgewerkte studies door de firma Takeda die het geneesmiddel produceert.

Geselecteerde studies

• dubbelblinde RCT’s die pioglitazon vergelijken met placebo of een ander actief product, meestal op vlak van werkzaamheid
• 19 RCT’s werden geïncludeerd in de meta-analyse
• exclusie: twee niet-afgewerkte studies (niet beëindigd of niet vertaald), 20 studies (3 014 patiënten; niet door de producent uitgevoerd) werden uitgesloten omwille van het niet beschikbaar zijn van de volledige gegevens en omwille van het niet vermelden van het interval in optreden van events (weinig talrijk volgens de firma)
• gemiddelde studieduur: minder dan 24 maanden voor de meeste studies (60%).

Bestudeerde populatie

• 16 390 patiënten
• in het algemeen volwassen type 2-diabetici met onvoldoende glykemiecontrole, met uitsluiting van patiënten met “een te hoog risico”
• duur medicatie-inname: 26% minder dan zes maanden, 18% van zes tot twaalf maanden, 16% van 12 tot 24 maanden, 40% méér dan 24 maanden (range: vier maanden tot 3,5 jaar)
• vergelijkingsproduct: placebo (N= 3, n=865), sulfonylurea (N= zes, n=5 125), metformine (N= één, n= 1 164), rosiglitazon (N=1, n=735); gecombineerde behandeling in acht studies (n=8 501).

Uitkomstmeting

• samengesteld eindpunt kan problemen stellen wanneer het meest doorwegende element (meest frequente, meeste voordeel van een behandeling) klinisch weinig relevant is.">samengestelde primaire uitkomstmaat: globale mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA
• secundaire uitkomstmaten: ernstige hartinsufficiëntie enerzijds; sterfte + ernstige hartinsufficiëntie anderzijds.

Resultaten

• primaire uitkomstmaat: pioglitazongroep 4,4% versus vergelijkingsgroep 5,7% ; HR 0,82 (klinische studie kan men zelden de gehele populatie onderzoeken. Meestal moet men zich beperken tot een kleinere groep binnen de gehele populatie (een steekproef). Op grond van het resultaat in de steekproef wil men uitspraken doen over eigenschappen van de gehele populatie. Het betrouwbaarheidsinterval geeft het gebied van waarden aan, waarbinnen de werkelijke waarde in de populatie met een zekere graad van waarschijnlijkheid ligt. Meestal wordt een waarschijnlijkheid van 95% gebruikt. Dit betekent dat, wanneer we het onderzoek 100 maal in dezelfde populatie met verschillende steekproeven zouden herhalen, 95 van de herhalingen een resultaat geven dat binnen het interval ligt. Dit noemen we een 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI). Het betrouwbaarheidsinterval zegt iets over de nauwkeurigheid van de in de studie gevonden waarden. De onder- en bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval worden de nauwkeurigheidsmarges of betrouwbaarheidsgrenzen genoemd. Hoe dichter die grenzen bij elkaar liggen, dus hoe kleiner het interval, des te nauwkeuriger is de schatting van het werkelijke effect. Het betrouwbaarheidsinterval hangt af van de variabiliteit (in de vorm van de standaarddeviatie) en de grootte van de steekproef (het aantal personen in de onderzoekspopulatie). Hoe groter de steekproef, des te smaller is het betrouwbaarheidsinterval.">95% BI 0,72 tot 0,94; p= 0,005); het risicoverschil wordt duidelijk na ongeveer na één jaar
• ernstige hartinsufficiëntie: pioglitazongroep 2,3% versus vergelijkingsgroep (met rosiglitazon) 1,8%; HR 1,41 (95% BI 1,14 tot 1,76; p = 0,002)
• geen statistisch significant verschil voor de samengestelde uitkomstmaat overlijden + hartinsufficiëntie.

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat in een grote populatie van diabetici een behandeling met pioglitazon geassocieerd is met een significant lager risico van overlijden, myocardinfarct en CVA. Hartinsufficiëntie is toegenomen met pioglitazon, evenwel zonder toename van mortaliteit.

Financiering

Firma Takeda die de gegevens heeft verzameld.

Belangenvermenging

De auteurs verklaren onderzoeksfondsen te hebben ontvangen van verschillende firma’s en ‘consultant’ te zijn geweest voor enkele firma’s.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze meta-analyse beperkt zich tot studies die door de firma van pioglitazon werden uitgevoerd en includeert opzettelijk geen andere studies. Deze keuze wordt gemotiveerd door de onvolledigheid van gegevens in andere studies. Centrale registratie van deze gebeurtenissen. Het grootste deel van de cardiovasculaire gebeurtenissen deed zich voor de in PRO-active studie. Het is dus verre van zeker dat de resultaten een trouwe weergave zijn van alle studies samen. De auteurs voeren een I² test uit van de onderzochte uitkomstmaten maar kunnen geen heterogeniteit aantonen. De follow-up van de verschillende studies is kleiner dan deze met rosiglitazon. Er is slechts één vergelijkende studie met metformine waarvan het cardiovasculaire voordeel bekend is, en één met rosiglitazon waarvan het toegenomen risico eveneens werd aangetoond. De diversiteit in vergelijkingsproducten (placebo in drie studies) maakt een directe vergelijking met alle producten noodzakelijk.

Interpretatie van de resultaten

De belangrijke demografische kenmerken die toelaten om verschillende cardiovasculaire gebeurtenissen te voorspellen, worden in het merendeel van de studies niet vermeld. Dat maakt een extrapolatie van de resultaten nauwelijks mogelijk. Het is allerminst zeker dat in deze meta-analyse de gunstige resultaten voor de primaire uitkomst een trouwe weergave zijn van de som van alle uitgevoerde studies (zie vorige paragraaf). Het is nog minder zeker dat deze gunstige resultaten overeenkomen met de dagelijkse praktijk met minder geselecteerde patiënten en dus met een potentieel hoger risico. In de PROactive-studie (geïncludeerd in deze meta-analyse) ging het om risicopatiënten: 5 238 deelnemers met een macrovasculaire ziekte (48% met ischemische coronaire pathologie, 47% met myocardinfarct in de voorgeschiedenis, 19% met CVA, 31% met PTCA of coronaire overbrugging en 49% met minstens twee macrovasculaire criteria gedefinieerd voor inclusie). Deze studie toont geen voordeel voor de zeer brede, samengestelde primaire uitkomstmaat (HR 0,90; 95% BI 0,80 tot 1,02; p = 0,095) (3). De patiënten in de PROactive-studie zijn gemiddeld ouder (62 jaar) dan in de andere studies met pioglitazon (57 jaar) en hebben dus een hoger risico. Ondanks de initieel hoge verwachtingen werd een cardiovasculair voordeel niet aangetoond. Is dit geneesmiddel dan effectiever dan de andere orale antidiabetica? In een recente Cochrane review (4) besluiten de auteurs dat er geen relevant klinisch verschil is in termen van betere HbA1c-waarden (intermediaire uitkomstmaat) en dat er geen bewezen voordeel is op het gebied van uitkomstmaten in verband met de klinische toestand van de patiënt (morbimortaliteit, ongewenste effecten, levenskwaliteit) of op gebied van kosten.

Andere ongewenste effecten

Het risico van verslechteren van een hartinsufficiëntie tijdens een behandeling met pioglitazon of een ander thiazolidinedione is bekend. Een hepatisch risico werd eveneens gesignaleerd (5). Andere risico’s werden meer recent gerapporteerd: maculair oedeem (6) en fracturen (4,7) bij de vrouw. Metformine is het enige antidiabeticum dat niet geassocieerd wordt met een schadelijk effect bij diabetici met hartinsufficiëntie.

Andere gegevens bruikbaar voor de praktijk?

Daar een toegenomen cardiovasculair risico (myocardinfarct, overlijden) zoals voor rosiglitazon, momenteel niet is aangetoond voor pioglitazon, zou het voordeel voor de samengestelde uitkomstmaat in deze meta-analyse bevestigd moeten worden in prospectieve studies die deze events als uitkomstmaat nemen. Een meta-analyse die de werkzaamheid en de veiligheid van alle orale antidiabetica onderzocht (8), besluit dat de oude orale antidiabetica (tweede generatie sulfonylurea, metformine) in vergelijking met de nieuwe duurdere (thiazolidinedionen, alfa-glucosidase-inhibitoren, gliniden) een gelijkaardig of een groter effect hebben op glykemiecontrole, lipiden en andere intermediaire uitkomstmaten. Uit een andere recente meta-analyse (9) blijkt ook dat voor alle studies met orale antidiabetica, toegevoegd aan metformine, de vermindering van HbA1c groter is met hypoglykemiërende sulfamiden dan met thiazolidinediones. In de schaarse directe vergelijkingen zijn hypoglykemiërende sulfamiden werkzamer dan thiazolidinedionen. In geval van onvoldoende regeling van type 2-diabetes met enkel metformine (eerste keuze en bewezen vermindering van macro- en microvasculair risico), lijkt het dus in de praktijk raadzamer om aan metformine een sulfonylurea toe te voegen.

Besluit

Deze meta-analyse includeert enkel studies van de firma die pioglitazon produceert. Bij type 2-diabetici heeft pioglitazon een voordeel in de preventie van overlijden, myocardinfarct en CVA versus elk vergelijkingsproduct (waaronder rosiglitazon of andere combinaties met orale antidiabetica die het risico kunnen vergroten) of versus placebo. Het risico van hartinsufficiëntie neemt toe. Extrapolatie van de resultaten is niet mogelijk: de patiëntengroep is slecht omschreven en personen met een “te hoog risico” werden geëxcludeerd. Deze meta-analyse kan dus onvoldoende bewijzen aanbrengen die de veiligheid van pioglitazon garanderen, waarvan de werkzaamheid bovendien minder groot is dan deze van andere orale antidiabetica (tweede generatie sulfonylurea, metformine). Als toevoeging aan metformine blijkt pioglitazon minder werkzaam te zijn dan sulfonylurea.

Referenties

1. Chevalier P. De cardiovasculaire risico’s van rosiglitazon. Minerva 2007;6(8):126-7.
2. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al.; PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.
3. Van Driel M, Christiaens T. Pioglitazon bij diabetes: ongefundeerd optimisme. Minerva 2006;5(5);74-6.
4. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, et al. Pioglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 4.
5. Glitazones: risques cardiaques et hépatiques (suite). Rev Prescr 2003;23:508.
6. Glitazones et oedèmes maculaires. Rev Prescr 2006;26:343.
7. Glitazones: fractures. Rev Prescr 2007;27:509.
8. Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2007;147:386-99.
9. Monami M, Lamanna C, Marchionni N, Mannucci E. Comparison of different drugs as add-on treatments to metformin in type 2 diabetes: A meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2007 Oct 9; [Epub ahead of print].