Samenvatting

Achtergrond

Micro- en macrovasculaire complicaties bepalen sterk de prognose van diabetici. Of glitazonen (rosiglitazon, pioglitazon) deze complicaties kunnen voorkomen is niet duidelijk.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• dossier voor de registratie van rosiglitazon van de Food and Drug Administration (FDA)
• databank van de producent van het product (GSK), waarvan slechts een deel gepubliceerde studies
• DREAM-studie (1) en ADOPT-studie (2).

Geselecteerde studies

• gerandomiseerde, gecontroleerde (placebo of actieve behandeling) fase 2, 3 en 4 studies
• vergelijkbare behandelingsduur in de verschillende groepen
• méér dan 24 weken medicamenteuze behandeling
• 42 studies waarin 15 560 patiënten rosiglitazon en 12 283 een controlebehandeling kregen (placebo of actieve behandeling).

Bestudeerde populatie

• voornamelijk type-2 diabetici
• één studie bij patiënten met glucose-intolerantie of nuchtere hyperglykemie (DREAM-studie) (1), één studie bij patiënten met psoriasis, één studie bij patiënten met ziekte van Alzheimer
• gemiddelde leeftijd <57 jaar
• relatief zwakke controle van de glykemie (HbA1C ca. 8,2%).

Uitkomstmeting

Myocardinfarct en overlijden door cardiovasculaire oorzaak

Resultaten

• myocardinfarct: 86 in de rosiglitazon- en 72 in de controlegroep (OR 1,43; 95% BI 1,03 tot 1,98; p=0,03)
• overlijden door cardiovasculaire oorzaak: 39 in de rosiglitazon- en 33 in de controlegroep (OR 1,64; 95% BI 0,98 tot 2,74; p=0, 06)
• vergelijkbare resultaten ten opzichte van placebo maar met een statistisch niet-significant betrouwbaarheidsinterval.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat rosiglitazon gepaard gaat met een significante stijging van het risico van myocardinfarct en met een beperkte, statistisch significante toename van overlijden door een cardiovasculaire oorzaak.

Financiering: niet vermeld

Belangenvermenging: De eerste auteur verklaart van verschillende firma’s fondsen te hebben ontvangen voor klinisch onderzoek en voor verschillende farmaceutische firma’s consultant te zijn geweest zonder echter van hen persoonlijk honoraria te hebben ontvangen.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Het grootste deel van de geïncludeerde studies komt uit de databank van GlaxoSmithKline en selectiebias kan dus niet uitgesloten worden. Daarvan zijn er slechts negen (op 35) gepubliceerd in peer reviewed tijdschriften. Wanneer er verschillen waren tussen de data van de GSK-site en de gepubliceerde studie verkoos men de gegevens van GSK. Van de vijf studies die in het registratiedossier waren behouden, zijn er vier gepubliceerd. De meeste gegevens zijn dus afkomstig van niet-gepubliceerde studies en zijn niet geïndividualiseerd. Dat is de belangrijkste kritiek op deze studie. Er is evenmin een evaluatie gebeurd van de methodologische kwaliteit van de studies. Bij het berekenen van de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen hebben de auteurs niet alle studies met rosiglitazon in de noemer geïncludeerd, zelfs niet de studies die geen cardiovasculaire gebeurtenissen vermelden. Het zou interessant geweest zijn om, ter vergelijking, beide berekeningen te geven (alle studies versus enkel de studies die het aantal gebeurtenissen vermelden). De registratie van cardiovasculaire gebeurtenissen wordt enkel vermeld in de DREAM-studie en de tijd tot het optreden van de gebeurtenis is niet bekend. Aangezien het niet mogelijk was om te bepalen of meerdere gebeurtenissen optraden bij éénzelfde patiënt, mochten de gegevens over myocardinfarct en overlijden niet opgeteld worden. De auteurs zelf vermelden de meeste van deze tekortkomingen.

Resultaten: interpretatie en betwistingen

Veel geïncludeerde studies hebben een relatief korte follow-up (24 tot 52 weken), maar de resultaten van die studies zijn vergelijkbaar met deze van alle studies samen. De auteurs besluiten dat bij risicopatiënten de cardiovasculaire toxiciteit van rosiglitazon op korte termijn optreedt. Gezien het relatief kleine aantal gevallen en de bovenvermelde methodologische twijfels, moet deze conclusie echter voorzichtig geïnterpreteerd worden. De populatie van de verschillende studies lijkt heterogeen voor het initiële cardiovasculaire risico dat overigens matig tot laag is (risico van myocardinfarct <0,8% over twee jaar (3), gemiddelde leeftijd relatief jong (57 jaar)). Het risico bij een oudere populatie en/of bij een populatie met een groter initieel cardiovasculair risico (frequent bij diabetici) moet nog bepaald worden. Meerdere opeenvolgende editorialen in de New England Journal of Medicine nemen deze kritiek op de studie over en ondersteunen de waarschuwingen die hieruit voortkomen.

Als reactie op de publicatie van deze meta-analyse is een niet-geplande intermediaire analyse verschenen van een lopende studie (4). Deze open-label studie vergelijkt bij 4 447 type-2 diabetici metformine met een hypoglykemiërend sulfamide, al dan niet geassocieerd met rosiglitazon. Er is geen significant verschil voor de verschillende elementen opgenomen in de primaire uitkomstmaat (hospitalisatie of overlijden door een cardiovasculaire oorzaak). Zelfs door de resultaten van deze intermediaire publicatie te includeren in de meta-analyse van Nissen, blijft het cardiovasculaire risico met rosiglitazon verhoogd (5): odds is een kansverhouding, namelijk de verhouding van de kans op het optreden van een ziekte of gebeurtenis en de kans op het niet-optreden ervan. De odds ratio (OR) is de verhouding van twee odds.">OR voor het risico van myocardinfarct 1,33 (95% BI 1,02 tot 1,72). Een recente Cochrane review besluit dat er geen meerwaarde is van rosiglitazon ten opzichte van andere orale antidiabetica op controle van HbA1C en herhaalt dat de ADOPT-studie wijst op een gestegen cardiovasculair risico (6).

Andere ongewenste effecten

Het risico van de toename van hartdecompensatie tijdens een behandeling met rosiglitazon of een ander glitazon is bekend, alsook het effect op de lever (7). Andere risico’s zijn reeds eerder gerapporteerd: maculair oedeem (8), kanker (o.a. blaaskanker (9)) en fracturen (6,10).

Voor de praktijk

Deze studie heeft methodologische tekortkomingen. Moeten we daar dan maar geen aandacht aan besteden en toch conclusies voor de praktijk formuleren? Moeten we voor deze (gevaarlijke) ongewenste effecten dezelfde graad van onderbouwing eisen als voor de evaluatie van het effect van een geneesmiddel? Wanneer rosiglitazon niet effectiever is dan andere orale antidiabetica, moeten we zeker de mogelijkheid van ernstige ongewenste effecten in rekening brengen, zelfs wanneer deze steunen op minder krachtige bewijzen.

Besluit

Deze meta-analyse toont aan dat bij type-2 diabetici rosiglitazon het risico van myocardinfarct en mogelijk van cardiovasculair overlijden verhoogt in vergelijking met placebo of met een ander oraal antidiabeticum. Rosiglitazon heeft geen klinische meerwaarde tegenover andere orale antidiabetica. Op basis van deze bevindingen is het raadzaam om voorzichtig te zijn met het voorschrijven van rosiglitazon. Metformine heeft een bewezen cardiovasculair voordeel en blijft daarom eerste keuze.

1. Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, et al. DREAM trial investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096-105.
2. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy (ADOPT- A Diabetes Outcome Progression Trial). N Engl J Med 2006;355:2427-43.
3. Cates CJ. How big is the increase in myocardial infarction risk with rosiglitazone? [Rapid responses] BMJ 2007;334:1233-4.
4. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al; RECORD Study Group. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes: an interim analysis.N Engl J Med 2007;357:28-38.
5. Glitazones et oedèmes maculaires. Rev Prescr 2006;26:343.
6. Glitazones: fractures. Rev Prescr 2007;27:509.
7. Glitazones: cancers de la vessie et autres. Rev Prescr 2007;27:108.
8. Glitazones: risques cardiaques et hépatiques (suite). Rev Prescr 2003;23:508.
9. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, et al. Rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007, Issue 3.
10. Psaty MB, Furberg CD. Rosiglitazone and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2007;357:67-9.