Samenvatting

Achtergrond

Gerandomiseerde klinische studies toonden aan dat een lage dosis acetylsalicylzuur het risico van myocardinfarct reduceert bij mannen. Het effect op de incidentie van ischemisch CVA en cardiovasculaire mortaliteit is minder duidelijk. Vrouwen zijn in deze studies ondervertegenwoordigd.

Bestudeerde populatie

De onderzoekers includeerden met behulp van vragenlijsten 39 876 vrouwen van ten minste 45 jaar, zonder voorgeschiedenis van coronaire hartziekte of cerebrovasculair lijden, kanker of een andere majeure aandoening. Vrouwen met een bekende intolerantie voor acetylsalicylzuur en vrouwen die regelmatig acetylsalicylzuur of andere NSAID’s gebruikten, werden uitgesloten. De gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie was 54,6 jaar (SD 7), de BMI was gemiddeld 26 (SD 5,1), 13% rookte, 55% was postmenopauzaal, 30% nam hormonale substitutie en 26% had hypertensie.

Onderzoeksopzet

In dit dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek werden de deelneemsters verdeeld in een groep die om de twee dagen 100 mg acetylsalicylzuur nam (n=19 934) en een groep die om de twee dagen placebo nam (n=19 942). Ieder jaar kregen zij een vragenlijst toegestuurd waarin de eindpunten alsook compliantie en nevenwerkingen van de studiemedicatie werden bevraagd.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was een combinatie van majeure cardiovasculaire aandoeningen (myocardinfarct, CVA of dood wegens cardiovasculaire oorzaken). Secundaire eindpunten waren: fataal en niet-fataal myocardinfarct, fataal en niet-fataal CVA, ischemisch CVA, hemorragisch CVA en dood wegens cardiovasculaire oorzaak. Bijkomende secundaire eindpunten waren: globale mortaliteit, TIA en noodzaak van coronaire revascularisatie. De resultaten werden geanalyseerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

De gemiddelde follow-up bedroeg tien jaar. Bij het beëindigen van de studie hadden 999 vrouwen een majeure cardiovasculaire aandoening doorgemaakt; 253 gevallen per 100 000 vrouwjaren. In de actief behandelde groep deden er zich 477 gevallen voor versus 522 in de placebogroep. Dit verschil was niet significant (zie tabel). In de groep die aspirine kreeg verminderde het risico van CVA met 17% en dit gunstige effect bleef behouden gedurende het verloop van de studie. Het risico van niet-fataal CVA daalde met 19%, het risico van ischemisch CVA met 24% en van TIA met 22% (zie tabel). Er was geen significant verschil in optreden van fataal CVA, hemorragisch CVA, fataal en niet-fataal myocardinfarct, dood wegens cardiovasculaire oorzaak, coronaire revascularisatie en globale mortaliteit. Het gunstige effect van aspirine op CVA was het grootst in de subgroep van vrouwen ouder dan 65 jaar. In deze groep vond men ook een significante daling van majeure cardiovasculaire aandoeningen en myocardinfarct. Ernstige gastro-intestinale bloedingen (waarvoor transfusie noodzakelijk was) kwamen significant meer voor in de aspirinegroep (RR 1,40; 95% BI 1,07 tot 1,83; p=0,02). Voor andere nevenwerkingen bestond er geen significant verschil tussen beide groepen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur bij vrouwen ouder dan 45 jaar geen significante daling geeft van het optreden van majeure cardiovasculaire aandoeningen. Het risico van CVA daalt significant zonder daling van het risico van myocardinfarct.

Financiering

‘National Heart, Lung and Blood Institute’ en ‘National Cancer Institute’. Acetylsalicylzuur en placebo werden door Bayer HealthCare geleverd.

Belangenvermenging

Drie auteurs kregen financiële steun van Bayer en drie andere auteurs werkten als adviseur voor deze firma.

Bespreking

Effect bij vrouwen versus mannen

Deze langlopende, grote studie is van goede methodologisch kwaliteit. Ze includeert uitsluitend vrouwen, hetgeen een leemte in de kennis opvult. Een vergelijking met de bij mannen uitgevoerde ‘Physicians’ Health Study’ dringt zich op (1). Uit dit vijf jaar lopende primaire preventieonderzoek met een vergelijkbare opzet, bleek dat een lage dosis acetylsalicylzuur de frequentie van myocardinfarct bij mannen significant reduceerde, vooral bij mannen ouder dan 50 jaar zonder voorgeschiedenis van coronair lijden. Er was evenwel geen invloed op de frequentie van cerebrovasculaire aandoeningen, zoals in de huidige studie bij vrouwen boven de 65 jaar nu wel is vastgesteld. Anderzijds was er, net als bij vrouwen, geen invloed op de totale sterfte door cardiovasculaire aandoeningen. Een verklaring voor deze verschillen op klinische eindpunten tussen mannen en vrouwen is er tot op heden niet en is voer voor speculatie. Zo zouden er farmacodynamische verschillen bestaan na toediening van acetylsalicylzuur (2). Anderzijds blijkt acetylsalicylzuur in beide geslachten even effectief in de secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen (3).

In een meta-analyse over primaire preventie was reeds aangetoond dat de meerwaarde van acetylsalicylzuur als anti-aggregans afhangt van het cardiovasculaire risico van de behandelde populatie (4). Dit kan misschien helpen verklaren waarom er bij vrouwen geen effect van acetylsalicylzuur op myocardinfarct wordt vastgesteld. Het risico van myocardinfarct ligt in deze studie bij vrouwen namelijk een stuk lager dan bij de mannen in de ‘Physicians’ Health Study’. Uiteraard kan ook het verschil in de gebruikte doseringen, om de tweede dagen 100 mg bij de vrouwen en 325 mg bij de mannen, een rol spelen in het uiteindelijke resultaat. De auteurs betwijfelen dit echter op basis van proefondervindelijke en theoretische gronden.

Ouderen

Bij vrouwen ouder dan 65 jaar is er een uitgesproken gunstig effect van acetylsalicylzuur. We moeten nochtans voorzichtig zijn bij het interpreteren van resultaten van subgroepen (5). In deze studie was subgroepanalyse wel in het onderzoeksprotocol vastgelegd, maar 65-plussers maakten slechts 10,3% van de bestudeerde populatie uit, zodat de statistische power van de bevindingen bij deze groep in het gedrang komt. Het besluit om elke vrouw boven de 65 jaar als kandidate te beschouwen voor een preventieve behandeling met acetylsalicylzuur is daarom op zijn minst voorbarig. In preventiestudies, ook bij mannen, zijn personen ouder dan 70 jaar ondervertegenwoordigd, zodat het advies om bij alle bejaarden acetylsalicylzuur te geven mogelijk meer kwaad dan goed kan doen (6,7). Hoewel in dit onderzoek zeer lage dosissen acetylsalicylzuur werden gebruikt, kwamen in de behandelde groep toch meer ernstige ongewenste effecten op gastro-intestinaal vlak voor, een risico dat precies bij bejaarden het grootst is. Een absoluut veilige dosis acetylsalicylzuur bestaat dus niet.

Clinical Evidence (8) baseert zich op literatuuronderzoek tot eind 2002 en komt tot het besluit dat de rol van anti-aggregantia, waaronder acetylsalicylzuur, in de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen, onzeker is. Het blijft onduidelijk wie werkelijk baat kan hebben bij een dergelijke behandeling, alhoewel het voor de hand ligt dat wie het grootste risico loopt, er het meeste voordeel kan uithalen. Deze studie laat niet toe om hierover uitsluitsel te geven.

Besluit

Deze belangrijke studie leert ons dat er in de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij vrouwen ouder dan 45 jaar geen plaats is voor een behandeling met lage dosis acetylsalicylzuur (100 mg om de andere dag) en dat ook met deze lage dosis ernstige ongewenste effecten kunnen optreden.

1. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. N Engl J Med 1989;321:129-35.
2. Levin RI. The puzzle of aspirin and sex. N Engl J Med 2005;352:1366-8.
3. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
4. Hayden M, Pignone M, Phillips C, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task force. Ann Intern Med 2002;136:161-72.
5. Cook DI, Gebski VJ, Keech AC. Subgroup analysis in clinical trials. Med J Aust 2004;180:289-91.
6. Elwood P, Morgan G, Brown G, Pickering J. Aspirin for everyone older than 50? For. BMJ 2005;330:1440-1.
7. Baigent C. Aspirin for everyone older than 50? Against. BMJ 2005;330:1442-3.
8. Foster C, Murphy M, Nicholas JJ, et al. Primary prevention. Clin Evid (web archive).