Samenvatting

Achtergrond

In de LIFE-studie leek atenolol minder effectief dan losartan in de reductie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij hypertensiepatiënten met linkerkamerhypertrofie (1). Uit een meta-analyse bleek tevens dat het gebruik van atenolol na een hartinfarct in vraag kan worden gesteld (2).

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

De auteurs zochten naar relevante studies in de Cochrane Library, Medline en tekstboeken en contacteerden gerenommeerde onderzoekers op het vlak van hypertensie.

Geselecteerde studies

Alle RCT’s waarin men bij essentiële hypertensie het effect onderzocht van atenolol in monotherapie versus placebo, versus geen behandeling of versus een ander hypertensivum, kwamen in aanmerking. De primaire eindpunten moesten vooraf duidelijk gedefinieerd zijn. Er werden geen beperkingen gelegd op leeftijd, cardiovasculaire voorgeschiedenis of comorbiditeit. Uiteindelijk werden acht RCT’s met een gemiddelde follow-up van 4,6 jaar geïncludeerd.

Onderzoekspopulatie

In totaal werden 24 496 patiënten met essentiële hypertensie in de studie opgenomen. Hun gemiddelde leeftijd was 64,8 jaar.

Uitkomstmeting

Men vergeleek totale sterfte, cardiovasculaire sterfte, CVA, hartinfarct enerzijds tussen atenolol en placebo of geen behandeling en anderzijds tussen atenolol en andere antihypertensiva.

Resultaten

In vier studies werd atenolol vergeleken met placebo of geen behandeling bij 6 825 patiënten van gemiddeld 70 jaar oud, van wie 2 193 met een voorgeschiedenis van TIA. Ondanks een belangrijke daling in bloeddruk vond men vergeleken met placebo geen significant verschil in totale sterfte, cardiovasculaire sterfte of het ontstaan van hartinfarct en CVA in de atenololgroep. In vijf studies vergeleek men atenolol met andere antihypertensiva bij 17 671 patiënten van gemiddeld 62 jaar oud. Naast 5 386 patiënten met ongecompliceerde hypertensie waren er 758 patiënten met type 2 diabetes, 2 334 met carotisstenose en 9 193 met ernstige linkerkamerhypertrofie. Vergeleken met andere geneesmiddelen (n=17 671) zag men, ondanks eenzelfde bloeddrukdalend effect, een hogere mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit en risico van CVA in de atenololgroep.

Conclusie van de auteurs

De auteurs trekken het gebruik van atenolol als behandeling van hypertensie in twijfel en vragen zich af of atenolol nog in aanmerking kan komen als referentiegeneesmiddel in interventieonderzoek bij patiënten met hypertensie.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

De eerste auteur was betrokken bij de ALPINE-, SCOPE- en ASCOT-studies. De tweede auteur was betrokken bij de LIFE-studie en kreeg een vergoeding van Astra Zeneca voor deelname aan de ALPINEstudie. De derde auteur kreeg financiële steun van Astra Zeneca en Parke-Davis. Alle auteurs maken deel uit van de werkgroep over hypertensie van de ‘Swedish Council on Technology Assessment’.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Wat onmiddellijk opvalt bij deze meta-analyse is, dat door de vaagheid van de inclusiecriteria er qua leeftijd, bloeddruk, cardiovasculaire voorgeschiedenis en comorbiditeit totaal verschillende patiëntenpopulaties zijn geclusterd. Slechts drie van de acht studies gaan over patiënten met ongecompliceerde essentiële hypertensie. Nochtans is in de gepresenteerde berekeningen de statistische heterogeniteit slechts eenmaal significant en eenmaal bijna significant. Het is voor de lezer echter duidelijk dat de klinische heterogeniteit bijzonder groot is: de onderzochte populaties zijn zeer heterogeen. Daarnaast is één van de geïncludeerde studies een open opzet. Doordat in vele studies atenolol wordt toegediend als één van de eerste behandelingen of als tweede geneesmiddel, komen ze niet in aanmerking voor deze analyse, waardoor het aantal behouden studies eerder laag is.

Atenolol versus placebo of geen behandeling

De review doet denken aan een gelijkaardige systematische review van Messerli (3), die ook is gebaseerd op twee open studies (4,5). Beide studies includeerden bejaarde (>65 jaar) eerstelijnspatiënten met ongecompliceerde hypertensie (1 521 patiënten kregen atenolol en 2 678 controlebehandeling) en besluiten dat met atenolol de totale mortaliteit, de cardiovasculaire mortaliteit, dood door CVA en coronaire morbiditeit niet significant verbeteren. Er wordt wel een significante daling van het aantal CVA’s waargenomen (OR 0,61; 95% BI 0,51 tot 0,72). Het is overigens op basis van deze review van Messerli dat de NHG-Standaard Hypertensie besluit dat bij ongecompliceerde hypertensie bij zestigplussers diuretica de voorkeur genieten (6). De WVVHAanbeveling Hypertensie is minder ingrijpend en besluit dat, op basis van deze en andere meta-analyses, diuretica in lage dosissen en β-blokkers (in deze volgorde) de eerste keuze zijn bij ongecompliceerde hypertensie, ongeacht de leeftijd (7). De meta-analyse van Carlberg includeert iets meer patiënten, omdat door de minder strenge inclusiecriteria twee studies met TIApatiënten kunnen zijn toegevoegd (1 104 patiënten kregen atenolol en 813 placebo). In één van deze twee zijn zelfs niet alle patiënten hypertensief! Desondanks blijven de conclusies gelijk en kan ook nu geen enkele significante meerwaarde voor een behandeling met atenolol worden aangetoond, ook niet wat preventie van CVA betreft (RR 0,85; 95% BI 0,72 tot 1,01). Maar eigenlijk maakt inclusie van de twee studies met TIA-patiënten deze meta-analyse zo heterogeen, dat ze ondergeschikt is aan die van Messerli en een vergelijking ermee zelfs misplaatst is.

Atenolol versus andere antihypertensiva.

Opvallend is hier ook dat veel gecompliceerde hypertensiepatiënten zijn geïncludeerd: diabetici (UKPDS: atenolol versus captopril), patiënten met carotis intima wandverdikkingen (ELSA: atenolol versus calciumantagonist) en ernstige linkerkamerhypertrofie (LIFE: atenolol versus sartaan 2). Slechts twee studies includeren ongecompliceerde hypertensiepatiënten: de MRC-trial 4 en de HAPPHY-studie (8). De HAPPHYstudie onderzocht een studiepopulatie (40-64 jaar) van enkel diastolische hypertensiepatiënten zonder verwikkelingen, die men randomiseerde in een groep met een thiazidediureticum (n=3 272) of een β-blokker (metoprolol of atenolol, n=3 297). Enkel de totale sterfte in de atenololgroep (n=1 604) is bruikbaar in deze meta-analyse: RR 1,27; 95% BI 0,76 tot 2,11. Maar ook dit ‘manoeuvre’ komt de kwaliteit van de meta-analyse niet ten goede.

In deze arm van de meta-analyse includeerde men dus veel patiënten met gecompliceerde hypertensie en het tweede medicament waarmee wordt vergeleken, is zeer verschillend. Het is overigens bekend dat β-blokkers niet goed presteren als het gaat over de reductie van linkerkamerhypertrofie of de behandeling bij diabetes of atherosclerose. De resultaten van de studiearm zijn dan ook allerminst verrassend: er is in de atenololgroep een verhoogde totale mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit en incidentie van CVA. Alleen in de preventie van een nieuw myocardinfarct zijn beide onderzoeksarmen gelijk, maar juist bij deze berekening is er significante statistische heterogeniteit!

Bedenkingen voor de praktijk

De volgende bedenkingen dringen zich op. In geval van ongecompliceerde hypertensie bij patiënten van middelbare leeftijd kan op basis van deze meta-analyse delbare geen uitspraak worden gedaan. Het merendeel van de patiënten is immers zestigplusser met een gemiddelde leeftijd van 64 jaar. Daarom moeten we ons beroepen op vroegere meta-analyses (9): β-blokkers blijven een eerste keuze, rekening houdende met de potentiële voordelen (behandeling van tachycardie, essentiële tremor en migraine) en nadelen (sportbeoefening, obstructief longlijden). In geval van ongecompliceerde hypertensie bij patiënten boven de 60 jaar baseren we ons beter op de review van Messerli, alhoewel die ook haar beperkingen kent (slechts twee studies met β-blokkers als eerste keuze en dan telkens atenolol). Hieruit zouden we kunnen concluderen dat bij bejaarden met ongecompliceerde hypertensie diuretica een betere eerste keuze zijn dan atenolol (een hydrofiele cardioselectieve β-blokker). Maar gegevens met andere β-blokkers, met name de meer lipofiele zoals metoprolol, timolol, prapranolol, moeten in dit verband eerst bestudeerd worden, voordat men een uitspraak kan doen over een mogelijk groepseffect van β-blokkers bij bejaarden. De nadelige gevolgen van β-blokkers bij ongecompliceerde hypertensie op oudere leeftijd zijn dus enkel en beperkt bestudeerd voor het hydrofiele atenolol. Bij een herwerking van de WVVH-Aanbeveling dient dit in overweging te worden genomen.

Door de grote heterogeniteit kunnen we uit deze meta-analyse niet besluiten wat de plaats is van β-blokkers in de behandeling van gecompliceerde hypertensie. In andere studies is aangetoond dat zij wel effectief zijn na myocardinfarct en bij hartfalen. Zo is van het lipofiele metoprolol, timolol en propranolol aangetoond dat ze de totale en cardiovasculaire mortaliteit reduceren na een acuut myocardinfarct (2). Uit de MERIT HF-studie (10) blijkt dat bij zeventigplussers het toevoegen van het langwerkende metoprolol aan een klassieke behandeling voor hartfalen, het relatief risico van mortaliteit vermindert met 34% (NNT 27 gedurende een jaar). Aangezien dit gunstige effect eveneens is aangetoond voor carvedilol, bisoprolol en nebivolol, betreft het waarschijnlijk een klasse-effect van de (lipofiele) β-blokkers.

Aanbeveling voor de praktijk

De auteurs van deze meta-analyse waarschuwen voor een beperkt of zelfs nadelig effect van atenolol in de behandeling van bejaarde patiënten met hypertensie. Er zijn echter belangrijke methodologische beperkingen, waardoor deze conclusie in twijfel kan worden getrokken. De WVVH-Aanbeveling blijft daarom geldig: bij jonge patiënten met ongecompliceerde hypertensie zijn β-blokkers, naast thiazidediuretica een eerste keuze. Voor oudere patiënten is verder onderzoek noodzakelijk.

De redactie

1. De Cort P. Losartan of atenolol bij hypertensie: resultaten van de LIFE-studie. Minerva 2003;2(1):4-7.
2. Freemantle N, Cleland J, Young P, et al. Beta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999;318:1730-7.
3. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? JAMA 1998;279:1903-7.
4. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992;304:405- 12.
5. Coope J, Warrender TS. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. BMJ 1986;293:1145-51.
6. Walma EP, Thomas S, Prins A, et al. NHG-Standaard Hypertensie. Huisarts Wet 2003;46:435-49.
7. De Cort P, Philips H, Govaerts F, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Hypertensie. Huisarts Nu 2003;32:387-411.
8. Wilhelmsen L, Berglund G, Elmfeldt D, et al. Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial. J Hypertens 1987;5:561-72.
9. De Cort P. Het effect van antihypertensiva: een overzicht. Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(7):324-7.
10. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001-7.

Atenolol: Tenormin®

Bisoprolol: Emconcor®, Isoten®

Captopril: Capoten®

Carvedilol: Kredex®, Dimitone®

Metoprolol: Lopresor®, Seloken®, Selozok®

Nebivolol: Nobiten®

Propranolol: Inderal®

Timolol: Blocadren®