Samenvatting

Achtergrond

Bètablokkers reduceren de mortaliteit bij patiënten met chronisch hartfalen en systolische disfunctie (1-4). Ze vormen samen met diuretica en ACE-inhibitoren de basisbehandeling voor hartfalen. Carvedilol heeft naast een ß1- ook een ∝1-blokkerend effect met vasodilataterende werking. Vanuit dit concept kan men zich afvragen of carvedilol klinisch superieur is aan ß-blokkers met enkel een ß1-blokkerend effect.

Bestudeerde populatie

In vijftien Europese landen rekruteerden 341 centra mannen en vrouwen met symptomatisch chronisch hartfalen (NYHA klasse II tot IV). Bijkomende inclusiecriteria waren: ten minste één opname voor een cardiovasculaire aandoening in de afgelopen twee jaar, ejectiefractie <35% en stabiel hartfalen onder behandeling met ACE-inhibitoren gedurende de laatste vier weken (tenzij gecontraïndiceerd) en diuretica (≥40 mg furosemide of een equivalent) gedurende de laatste twee weken. Exclusiecriteria waren: patiënten bij wie de behandeling recent werd gewijzigd (introductie van een nieuwe klasse of behandeling met orale ß-adrenerge of ∝-adrenerge receptorblokkers in de twee weken voor randomisatie), nood aan intraveneuze inotrope therapie, behandeling met calciumblokkers, amiodarone of klasse-I-anti-aritmica, toediening van de studiemedicatie in de voorbije dertig dagen, onstabiele angor, myocardinfarct, coronaire revascularisatie of CVA tijdens de voorafgaande twee maanden, ongecontroleerde hypertensie, hemodynamisch significante valvulaire ziekte, symptomatische en aanhoudende ventriculaire aritmieën, zwangerschap, vrouwen met inadequate contraceptie, misbruik van drugs of alcohol, slechte therapietrouw en een andere ernstige systemische ziekte die de behandeling kan compliceren en de levensverwachting kan verminderen. Ook patiënten bij wie ß-blokkers gecontraïndiceerd waren, werden geëxcludeerd. Uiteindelijk werden 3 029 mannen (80%) en vrouwen van gemiddeld 62 jaar (SD 11) opgenomen in de studie. Ongeveer de helft van de patiënten had NYHAklasse II en de andere helft NYHA-klasse III. De gemiddelde ejectiefractie was 26%.

Onderzoeksopzet

In deze multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie werden de patiënten verdeeld in een groep die tweemaal daags 3,125 mg carvedilol innam (n=1 511) en een groep die tweemaal daags 5 mg metoprololtartraat innam (n=1 518). Deze startdosis werd om de twee weken opgetitreerd tot respectievelijk een dosis van 25 mg carvedilol (tweemaal daags) en 50 mg metoprololtartraat (tweemaal daags) bereikt werd. Daarna werden de patiënten om de vier maanden geëvalueerd.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was de totale (cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire) sterfte. De stuurgroep die niet op de hoogte was van de interimresultaten voegde later het gecombineerde eindpunt van totale sterfte en aantal ziekenhuisopnames (om welke reden ook) als primair eindpunt toe. Het was hun bedoeling om de resultaten van deze studie vergelijkbaar te maken met de resultaten van de MERIT-HF-studie. Men berekende dat er 1 020 sterfgevallen moesten zijn om een risicoreductie van 20% met 80% power te kunnen vaststellen. De analyse van de resultaten gebeurde volgens intention-to-treat.

Resultaten

De gemiddelde duur van de follow-up was 58 maanden. Er was een studie-uitval van 33 patiënten. De resultaten zijn weergegeven in tabel 1. Er werd geen verschil waargenomen tussen beide groepen wat de incidentie van neveneffecten betreft. Ernstige bradycardie en hypotensie kwamen voor bij 3% van de patiënten.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat in de behandeling van chronisch hartfalen carvedilol in vergelijking met metoprololtartraat een significante reductie geeft van de totale en cardiovasculaire sterfte.

Financiering

F Hoffmann La Roche en GlaxoSmithKline

Belangenvermenging

Tien van de dertien auteurs traden op als consultant of spreker en ontvingen reisvergoedingen en onderzoeksfondsen van één of meerdere farmaceutische bedrijven. De leden van de lokale comités werden betaald om deel te nemen aan overleg in verband met dit onderzoek. In de stuurgroep zetelden vertegenwoordigers van de sponsor.

Bespreking

Vergelijkbaarheid van de doseringen

Deze studie voldoet aan de criteria voor een goed gerandomiseerd klinisch experiment: de patiënten in beide groepen komen goed overeen, er was perfecte blindering van alle betrokkenen en een voldoende lange follow-up periode, een goede inschatting van de grootte van de steekproef in functie van de power en een heldere rapportering, waarbij men bij de keuze van de primaire uitkomst de totale mortaliteit heeft voorgesteld zodat de studieresultaten konden worden vergeleken met vorige analoge studies.

Is deze studie nu in haar doel geslaagd?

Statistisch is perfect aangetoond dat carvedilol in de gebruikte studiedosis superieur is aan metoprololtartraat in de studiedosis. Zouden de kenmerken die men carvedilol toeschrijft (grotere toename van de ejectiefractie, anti-oxiderend effect, verbetering van de endotheliale functie, betere insulinegevoeligheid) dan toch resulteren in een langere overleving van de patiënt met chronisch hartfalen? Dit had een prachtig resultaat geweest zonder dat achteraf een discussie zou moeten plaatsvinden over de gebruikte dosissen van de verschillende producten. De onderzoekers hebben gekozen voor de gebruikelijke dosis carvedilol, namelijk voorzichtig starten en de dosis optitreren in functie van de kliniek tot 25 mg tweemaal per dag; een dosis waarmee overigens ervaring is opgedaan in vorige studies (1,5). Voor metoprolol heeft men gekozen voor de snelwerkende tartraatvorm en deze op te titreren tot tweemaal 50 mg per dag. Men heeft deze keuze gebaseerd op de MDC-studie (6), terwijl de belangrijkste trial 2,3 metoprololsuccinaat met een vertraagde werking gebruikte. Is het dit verschil in galenische vorm dat verantwoordelijk is voor het verschil in resultaat? In de MDC- en MERIT-HF-studies daalde de hartslag met respectievelijk 14 en 15 slagen per minuut, terwijl dit in de metoprololgroep van de COMET-studie gemiddeld maar 11,7 slagen was. Gedurende de eerste zestien maanden van de studie was de daling in de carvedilolgroep 13,3 slagen per minuut (significant verschil). Wanneer we de gemiddelde dosis metoprolol omrekenen, zou er dus toch een belangrijk verschil zijn in gebruikte gemiddelde dosis tussen de COMET- en de MERIT-HF-studie.

Commerciële belangen

Voldoende verschil dus om een onvoldoende te krijgen. Bij de organisatie van trials die analoge medicamenten vergelijken voor een bepaalde indicatie, is het belangrijk dat de opzet van de trial correct is, zowel in de keuze van de interventie als van de uitkomst. Wanneer ook maar een vermoeden bestaat dat een medicament in suboptimale dosis werd gebruikt, verliest de trial aan geloofwaardigheid. Zeker als de hoofdsponsor ook betrokken partij is. De interpretatie van de trial kan immers belangrijke commerciële gevolgen hebben. De ALLHAT-studie heeft het nut van grootschalig vergelijkend klinisch farmacologisch onderzoek benadrukt. Ook voor andere problemen kan dit type onderzoek belangrijk zijn. Omwille van de omvang van dergelijke trials en de typisch met dit soort onderzoek verbonden commerciële consequenties, is het belangrijk dat neutrale onderzoekscentra opnieuw kansen krijgen om dergelijke opdrachten tot een goed einde te brengen.

Behandeling van hartfalen

Bij patiënten met chronisch hartfalen is de standaardbehandeling een ACE-inhibitor (7), een diureticum (bij NYHA-klasse III en IV spironolacton (8)) en eventueel digoxine. Verschillende studies tonen aan dat bij patiënten met hartfalen NYHA-klasse II en III het toevoegen van een β-blokker (carvedilol, bisoprolol, metoprolol SR) de overleving kan verbeteren (zie tabel 2). Alleen voor carvedilol is dit ook aangetoond bij patiënten met NYHA-klasse IV (5,9). Bij het opstarten moet men rekening houden met de contraindicaties en de dosis voorzichtig optitreren onder controle van de hartfrequentie, bloeddruk en gewicht van de patiënt tot de productspecifieke streefdosis wordt bereikt.

Besluit

Deze studie toont aan dat bij patiënten met chronisch hartfalen (NYHA-klasse II en III) carvedilol in de bestudeerde dosis (2 x 25 mg/dag) een grotere reductie van mortaliteit geeft dan metoprololtartraat in de bestudeerde dosis (2 x 50 mg/dag). De galenische vorm (snelwerkend) van metoprololtartraat die in deze studie werd gebruikt, is niet beschikbaar in België. Deze studie bevestigt wat reeds bekend is over ß-blokkers bij chronisch hartfalen: metoprolol, bisoprolol en carvedilol verlengen de overleving van patiënten met chronisch hartfalen.

1. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349-55.
2. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001-7.
3. Duprez D. Metoprolol bij chronisch hartfalen. Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(7):318-21.
4. CIBIS II investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9-13.
5. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651-8.
6. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993;342:1441-6.
7. McKelvie R. Heart failure. Clin Evid 2004;12:115-43.
8. Lemiengre M. Spironolacton bij hartfalen. Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(7):322-6.
9. Krum H, Roecker EB, Mohacsi P, et al. Effects of initiating carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Results from the COPERNICUS study. JAMA 2003;289:712-8.
10. Furberg CD, Psaty BM. Commentary on “Carvedilol was more effective than metoprolol tartrate for lowering mortality in chronic heart failure”. Evid Based Med 2004; 9:14. Comment on: Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362:7-13.
11. The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1659-67.  

Bisoprolol: Bisoprolol®, Bisoprotop®, Docbisopro®, Emconcor®, Isoten®

Bucindolol: niet gecommercialiseerd in België

Carvedilol: Carvedilol®, Dimitone®, Kredex®

Metoprololtartraat: Metoprolol®, Lopresor®, Seloken®

Metoprololsuccinaat: Selozok®