Samenvatting

Achtergrond

De standaard voor adjuvante hormonale behandeling van primaire hormoongevoelige borstkanker bij postmenopauzale vrouwen is toediening van tamoxifen gedurende vijf jaar. Exemestan is een derde generatie steroïdale aromatase-inhibitor die de omzetting van androsteendion naar oestradiol in de perifere weefsels op een irreversibele wijze remt. Er werd reeds een statistisch significant voordeel in ziektevrije overleving vastgesteld wanneer men de niet-steroïdale aromataseinhibitor anastrozol in plaats van tamoxifen als adjuvante therapie toediende (1).

Bestudeerde populatie

Men includeerde 4 742 postmenopauzale vrouwen van gemiddeld 64 jaar bij wie een unilaterale,invasieve,histologisch bevestigde borstkanker volledig werd weggenomen en nabehandeld met chemo- en radiotherapie, indien geïndiceerd. De receptorstatus van de primaire tumor was hetzij onbekend, hetzij positief voor oestrogenen en de vrouwen hadden reeds minstens twee en hoogstens drie jaar en een maand tamoxifen genomen. Exclusiecriteria waren onder andere aanwezigheid van lokaal recidief, metastasen op afstand of andere tumoren, ernstige osteoporose en gebruik van hormonale substitutietherapie vier weken voor randomisatie.

Onderzoeksopzet

In deze gerandomiseerde, dubbelblinde multicenterstudie zette de controlegroep (n=2 380) de behandeling met tamoxifen voort en werd in de interventiegroep (n=2 362) de adjuvante behandeling vervangen door exemestan. De vrouwen werden het eerste jaar om de drie maanden onderzocht, het tweede en derde jaar om de zes maanden en daarna jaarlijks.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was de ziektevrije overleving (tijd tot het eerste recidief lokaal of op afstand, tot een nieuwe primaire borstkanker of globale sterfte). Secundaire eindpunten waren: globale overleving, de incidentie van contralaterale borstkanker, tolerantie en borstkankervrije overleving, waarbij mortaliteit zonder diagnose van borstkanker werd uitgesloten. De analyses gebeurden volgens intention-to-treat. Er werd een Cox-regressieanalyse uitgevoerd.

Resultaten

Bij de tweede interimanalyse van deze studie werd na een mediane follow-up van 30,6 maanden vastgesteld dat de ziektevrije overleving significant hoger was in de groep die exemestan had genomen: 91,5% (95% BI 90,0 tot 92,7) voor exemestan ten opzichte van 86,8% (95% BI 85,1 tot 88,3) voor tamoxifen. Ook de borstkankervrije overleving was significant toegenomen. Er was geen significant voordeel voor de globale overleving (zie tabel). Behandeling met exemestan ging gepaard met meer diarree, gewrichtspijnen, osteoporose en visuele stoornissen, terwijl tamoxifen aanleiding gaf tot meer gynaecologische stoornissen, vaginaal bloedverlies, spierkrampen en trombo-embolische incidenten. Het optreden van ongewenste effecten was bij 138 vrouwen in de exemestangroep en 121 in de tamoxifengroep aanleiding om de medicatie te stoppen. Er traden meer gevallen van primaire niet-borstkankers op bij de vrouwen die vijf jaar tamoxifen namen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat in de adjuvante behandeling bij postmenopauzale vrouwen met primaire borstkanker, overschakelen op exemestan na een eerste behandeling van twee tot drie jaar met tamoxifen een verbetering geeft in ziektevrije overleving vergeleken met de standaardbehandeling van vijf jaar tamoxifen.

Financiering

Pfizer en ‘Cancer Research UK’

Belangenvermenging

Alle auteurs ontvingen honoraria van de firma Pfizer en de meeste andere auteurs hadden ook banden met andere farmaceutische firma’s.

Bespreking

Tamoxifen als standaard

Het belang van aromatase-inhibitoren neemt toe in de hormonale behandeling van postmenopauzaal mammacarcinoom. Bij vrouwen met gemetastaseerde borstkanker bleken de niet-stero.dale aromatase-inhibitoren minstens even effectief als tamoxifen in de eerstelijnsbehandeling (2-4). In de adjuvante behandeling zag men al een betere ziektevrije overleving met anastrozol, in vergelijking met tamoxifen (1,5). Momenteel is het in de klinische praktijk standaard om anastrozol als eerstelijnsbehandeling toe te dienen indien de oestrogeenreceptoren positief, maar de progesteronreceptoren negatief zijn, of als er een overexpressie is van het HER-2- oncogen (6). Er zijn verschillende argumenten om na twee tot drie jaar behandeling met tamoxifen over te schakelen op een aromatase-inhibitor. Vele patiënten recidiveren en metastaseren binnen de vijf jaar na het stellen van de diagnose. Reeds na twaalf tot achttien maanden wordt er resistentie gezien ten opzichte van tamoxifen. Daarnaast werkt tamoxifen soms als een agonist en stimuleert het de verdere deling van de kankercellen (7).

Ongewenste effecten: de balans

Ernstige bijwerkingen van tamoxifen,zoals tromboflebitis en endometriumcarcinoom, treden pas na jaren op. Bijgevolg zou een aromatase-inhibitor mogelijk pas worden ingeschakeld als het maximaal effect van tamoxifen benut is en vóór het optreden van de ernstige bijwerkingen van tamoxifen. Anderzijds doet tamoxifen de botresorptie afnemen. Op die manier zou een voorbehandeling met tamoxifen mogelijk het osteoporotische effect van een aromatase-inhibitor kunnen afremmen.

Nog te vroeg voor conclusies

Er is geen duidelijke verklaring voor de vaststelling dat er minder tweede primaire niet-borstkankers optreden wanneer men overschakelt op exemestan (protectief effect van exemestan? verhoogd risico door tamoxifen? toeval?). Verdere studies hieromtrent zullen in de toekomst uitwijzen of dit bevestigd wordt.

Het is nu nog te vroeg om definitieve conclusies te trekken. Deze publicatie rapporteert over een interimanalyse; de mediane opvolging bedroeg slechts 30,6 maanden. Verdere opvolging van deze patiëntengroep zal meer duidelijkheid geven. Ook wordt hoopvol uitgekeken naar resultaten van de BIG/FEMTA-trial. Hierin worden vier groepen met elkaar vergeleken:

1) twee jaar tamoxifen gevolgd door drie jaar letrozol,

2) twee jaar letrozol gevolgd door drie jaar tamoxifen,

3) vijf jaar tamoxifen en

4) vijf jaar letrozol. In een andere lopende studie,de ARNO-trial,wordt een behandeling van twee jaar met tamoxifen, gevolgd door drie jaar anastrozol, vergeleken met een behandeling van vijf jaar met tamoxifen.

Besluit

Deze interimanalyse van een langer lopende studie toont aan dat in de adjuvante behandeling van postmenopauzale vrouwen met primaire borstkanker, het overschakelen op exemestan na initiële behandeling gedurende twee tot drie jaar met tamoxifen, een betere ziektevrije overleving geeft dan continueren van de behandeling met tamoxifen. Echter, er zijn nog geen gegevens over het effect op langere termijn. Exemestan is daarom nog niet standaard in de adjuvante behandeling van postmenopauzaal mammacarcinoom. Bij hormoonpositieve borstkanker blijft een behandeling van vijf jaar met tamoxifen de standaardbehandeling. Bij contra-indicaties voor tamoxifen of in geval van een tumor met positieve oestrogeenreceptoren én negatieve progesteronreceptoren, of indien er overexpressie is van het HER-2-oncogen, is een behandeling anastrozol in plaats van tamoxifen aangewezen.

1. Cocquyt V. Anastrozol en tamoxifen bij borstkanker. Minerva 2004;3(1):2-4.
2. Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JF, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the tamoxifen or arimidex randomized group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol 2000;18:3748-57.
3. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2000;18:3758-67.
4. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2001;19:2596-606.
5. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial [erratum in Lancet 2002;360:1520]. Lancet 2002;359:2131-9.
6. Dowsett M. Analysis of time to recurrence in the ATAC (arimidex, tamoxifen, alone or in combination) trial according to estrogen receptor and progesterone receptor status [abstract]. Breast Cancer Res Treat 2003;82 (Suppl 1):S6.
7. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer [erratum in N Engl J Med 2004;351:2461]. N Engl J Med 2004;350:1081-92.  

Anastrazol: Arimidex®

Exemestan: Aromasin®

Letrozol: Femara®

Tamoxifen:Nolvadex ®