Samenvatting

Achtergrond

Kankerpatiënten hebben onder behandeling met orale anticoagulantia een hoog risico van recidief trombo-embolieën en bloedingen. Instabiele INR-waarden door medicamenteuze interacties, ondervoeding, braken en leverstoornissen, onderbrekingen van de behandeling omwille van invasieve ingrepen en trombocytopenie, en ook problemen bij INR-monitoring, dragen hiertoe bij. Omdat heparines met een laag moleculair gewicht (LMWH) subcutaan worden toegediend en strikte INR-monitoring niet vereist is, zouden deze effectiever en veiliger kunnen zijn in de preventie van een recidief veneuze trombo-embolie bij kankerpatiënten.

Bestudeerde populatie

In 58 klinische centra verspreid over acht landen rekruteerde men 1 303 volwassen kankerpatiënten met een recent gediagnosticeerde symptomatische proximale diepe veneuze trombose (DVT) en/of longembolie. Exclusiecriteria waren onder andere: lichaamsgewicht <40 kg, ECOGscore van 3 of 4, reeds onder behandeling met heparine of orale anticoagulantia en gecompromitteerde mobiliteit. Uiteindelijk werden 676 patiënten van gemiddeld 62 tot 63 jaar geïncludeerd. Ongeveer 90% had een vaste tumor, 67% een metastatische ziekte en 11% had in het verleden een trombo-embolie doorgemaakt.

Onderzoeksopzet

In dit multicenter open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek werden de patiënten gedurende zes maanden verdeeld in een groep die een dagdosis dalteparine (gedurende een maand 200 IE/kg en nadien 150 IE/kg) subcutaan inspoot (n=338) en een groep die een anticoagulans (warfarine of acenocoumarol) volgens een INR-streefwaarde tussen 2 en 3 oraal innam (n=338). De patiënten werden op regelmatige tijdstippen telefonisch en poliklinisch opgevolgd.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was een objectief bewezen symptomatische diepe veneuze trombose (DVT) en/of longembolie. Secundaire eindpunten waren bloedingen, majeure bloedingen (fatale bloeding, bloeding met transfusienood, hersenbloeding, retroperitoneale bloeding, pericardiale bloeding) en overlijden. De analyse van de resultaten gebeurde volgens intention-to-treat.

Resultaten

Na zes maanden hadden 27 van de 336 patiënten in de dalteparinegroep en 53 van de 336 patiënten in de orale anticoagulantiagroep een symptomatische DVT en/of longembolie doorgemaakt: hazard ratio is een relatief risico van een uitkomst wanneer de analyse gebeurt met behulp van het Cox regressiemodel, dat toelaat een overlevingscurve te berekenen die rekening houdt met de invloed van co-variabelen en het feit dat niet elke persoon even lang aan het onderzoek heeft deelgenomen. De kans op een uitkomst noemt men een ‘hazard’ en de ‘hazard ratio’ is de verhouding van de hazard in de groep met co-variabelen en de groep zonder co-variabelen. Dit is gelijk aan het relatieve risico van een uitkomst op elk tijdstip.">hazard ratio van 0,48 (95% BI 0,30 tot 0,70; p=0,02) in het voordeel van de dalteparinegroep. Twintig DVT’s in de orale anticoagulantiagroep kwamen voor bij een INR <2. Majeure bloedingen kwamen voor bij negentien patiënten (6%) in de dalteparinegroep en twaalf (4%) van de orale anticoagulantiagroep (p=0,27). In beide groepen kregen respectievelijk 14% en 19% van de patiënten een bloeding (p=0,09). Zes patiënten met majeure bloedingen in de orale anticoagulantiagroep hadden een INR>3. Gedurende de studieduur van zes maanden stierven 130 patiënten (39%) in de dalteparinegroep en 136 patiënten (41%) in de orale anticoagulantiagroep (p=0,53). Negentig procent van de sterfgevallen was te wijten aan progressie van de kanker.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij kankerpatiënten die recent een trombo-embolie doormaakten dalteparine effectiever is dan orale anticoagulantia ter preventie van een recidief tromboembolie, zonder dat het risico van bloedingen toeneemt.

Financiering

De studie werd gesponsord door Pharmacia die ook de studiemedicatie leverde.

Belangenvermenging

De stuurgroep die het studieprotocol, de statistische analyse, de interpretatie van de resultaten en de publicatie superviseerde, bestond uit zeven academici en een vertegenwoordiger van Pharmacia.

Bespreking

Aan de hand van deze studie zoeken we een antwoord op drie vragen. Ten eerste, is de prevalentie van veneuze trombo- embolieën (VTE) en recidiverende VTE bij kankerpatiënten van die orde van grootte dat het een gezondheidsprobleem vormt? Zo ja, wat is de winst van preventie? En ten derde, welke preventie is het meest effectief?

Trombo-embolieën: een probleem bij kankerpatiënten?

De prevalentie van veneuze trombo-embolieën bedraagt bij patiënten met alle types kanker 10-15%. De incidentie is het hoogst bij long- en pancreaskanker (respectievelijk 27 en 28%) (1). In bepaalde gevallen is een veneuze tromboembolie het eerste symptoom van kanker en kan dit maanden tot jaren optreden vóór het verschijnen van de kanker (2). Recidiverende veneuze trombo-embolieën komen voor bij 17% van de patiënten. Deze toename bij kankerpatiënten is multifactorieel. Cellulaire veranderingen en stoffen in de maligne cellen hebben een trombogeen effect. Bepaalde agressieve antitumorale therapieën zijn eveneens trombogeen, voornamelijk door beschadiging van het endotheel van de bloedvaten. Ook centraal veneuze catheters vormen een bron van trombose en embolieën, zowel door hun trombogene oppervlakte als door infecties met gram-negatieve kiemen. De hoge prevalentie van veneuze trombo-embolieën en recidiverende DVT’s maakt dat dit probleem onze aandacht verdient.

Winst van preventie?

Veneuze trombo-embolieën en de gevolgen ervan tasten de levenskwaliteit van kankerpatiënten in belangrijke mate aan en zijn vaak aanleiding tot hospitalisatie, die voor deze aandoening gemiddeld elf dagen bedraagt (3). Daarbij hebben patiënten met kanker tweemaal meer kans om te sterven van een longembolie dan niet-kankerpatiënten en 60% van deze patiënten sterft vroegtijdig (4,5). De overlevingskansen na één jaar zijn bij kankerpatiënten met veneuze trombo-embolieën driemaal lager dan bij kankerpatiënten zonder tromboembolieën (6). Er zijn verder aanwijzingen dat antitrombogene therapie een positieve invloed zou hebben op de biologie van de tumor en ook levensverlengend zou zijn (4).

Specifieke populatie

Het gaat om een open-label studie (48 centra) met een grote groep niet-terminale en in grote mate niet-bedlegerige kankerpatiënten. De randomisatie per onderzoeksgroep werd gestratificeerd volgens leeftijd, geslacht, al dan niet gehospitaliseerd, type kanker, algemene toestand (ECOG-score) en anamnese van trombose. Beide groepen waren goed vergelijkbaar.De open-label opzet is vatbaar voor kritiek, hetgeen door de auteurs vlot wordt toegegeven. Het probleem van dubbelblind onderzoek van een grote groep patiënten stelt zich steeds opnieuw bij kankerpatiënten. Men kiest hier voor het optimaliseren van de levenskwaliteit, waardoor dubbelblinde studies in conflict komen met de medische ethiek. Er zijn dan ook weinig studies over dit onderwerp.

Een onderzoek van Meyer concludeert, in tegenstelling tot deze studie, dat het gebruik van LMWH wel veiliger, maar niet beter is dan warfarine (6). Het gaat in die studie echter over een kleine groep patiënten (n=146) die voor een korte periode (drie maanden) behandeld werden. Het onderzoek van Lee is consistenter in aantal patiënten (672) en behandelingsduur (115 dagen). We moeten opmerken dat in deze studie 20 van de 53 trombo-embolieën in de coumarinegroep optraden bij patiënten met een INR<2. Zoals in andere studies met orale anticoagulantia is in dit onderzoek de INRstreefwaarde 2 tot 3. Gedurende 46% van de studieduur ligt de INR tussen 2 en 3, in 30% <2 en in 24% >3. Indien de onderzoekers erin geslaagd zouden zijn om gedurende de volledige studieduur de INR tussen 2 en 3 te houden, dan zou er wellicht geen statistisch significant verschil zijn tussen beide groepen. In de studie van Meyer (6) worden de beoogde INR-waarden bereikt gedurende 41% van de behandelingsduur; in studies bij niet-kankerpatiënten haalt men 61% en 63% (7). Dit bevestigt de stelling van de auteurs dat het bekomen en behouden van de optimale INR-waarden bij patiënten met kanker moeilijker is dan bij andere populaties.

Een tweede bedenking die zich opdringt over het gebruik van LMWH is de toediening ervan door de patiënt zelf of zijn omgeving. Dit verhoogt de zelfstandigheid en de levenskwaliteit van de patiënt en drukt de kostprijs van de behandeling. In een studie van Harrison bleek slechts twee derde van de patiënten daartoe bereid (8). In deze studie bedraagt dit in de dalteparinegroep 94% maar slechts 78% van de potentiële deelnemers aan de studie ging akkoord om verdeeld te worden over één van beide onderzoeksarmen. Ten slotte valt op dat de mortaliteit in beide onderzoeksarmen gelijklopend is: 90% sterft ten gevolge van kanker. De invloed van LMWH vergeleken met orale anticoagulantia blijft dus beperkt tot een daling van de frequentie van veneuze trombo-embolieën met 26% met hetzelfde risico van bloedingen.

Beste preventie?

In eerste instantie trekt deze studie onze aandacht op de hoge frequentie van recidiverende trombo-embolieën bij kankerpatiënten: een incidentie van 1,3 tot 3,2 maal hoger dan in de algemene populatie. De mortaliteit ervan ligt ook tweemaal hoger dan bij de niet-kankerpatiënten (4). Hierdoor wordt niet alleen de levenskwaliteit van de kankerpatiënt verder aangetast, maar het is ook duurder. Het toepassen van elke vorm van therapie met anticoagulantia verlengt niet alleen de levensduur van de patiënt, maar verhoogt ook zijn levenskwaliteit. LMWH toegediend door de patiënt of zijn directe omgeving, scoort duidelijk beter dan orale anticoagulantia, zonder hoger risico van bloedingen. Toch is het langdurige gebruik van deze therapieën (orale anticoagulantia of LMWH subcutaan) in ons land in de oncologie (nog) niet ingeburgerd. De huisarts zal, rekening houdende met de gegevens uit deze studie, bij elke individuele kankerpatiënt moeten nagaan of het toedienen van LMWH over (levens) lange duur wel past in zijn beleidsplan. Besliskundig horen daarbij ethische bedenkingen, de levensverwachting, de levenskwaliteit, de graad van afhankelijkheid, de omgeving van de patiënt en diens persoonlijke keuze voor deze toch minder aangename en niet risicoloze therapie.

Besluit

Deze studie toont aan dat in de preventie van veneuze trombo-embolieën bij kankerpatiënten die recent een diepe veneuze trombose of longembolie doormaakten, heparines met laag moleculair gewicht in vergelijking met orale anticoagulantia gedurende zes maanden effectiever en even veilig zijn.

1. Hillen HFP. Thrombosis in cancer patients. Ann Oncol 2000:11:273-6.
2. Jilma B, Kamath S, Lip GY, et al. ABC of antithrombotic therapy: Antithrombotic therapy in special circumstances. I. Pregnancy and cancer. BMJ 2003;326:37-40.
3. Elting LS, Escalante CP, Cooksley C, et al. Outcomes and cost of deep venous thrombosis among patients with cancer. Arch Intern Med 2004;164:1653-61.
4. Kakkar AK, Williamson RC. Antithrombotic therapy in cancer. BMJ 1999;318:1571-2.
5. Elting LS, Escalante CP, Cooksley C, et al. Outcomes and cost of deep venous thrombosis among patients with cancer. Arch Intern Med 2004;164:1653-61.
6. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, et al. Comparison of lowmolecular- weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer. Arch Intern Med 2002;162:1729-35.
7. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349:631-9.
8. Harrison L, McGinnis J, Crowther M, et al. Assessment of outpatient treatment of deep-vein thrombosis with low-molecular- weight heparin. Arch Intern Med 1998;158:2001-3.