Samenvatting

Achtergrond

Benigne prostaathypertrofie kan klinische tekenen van urineretentie of irritatie uitlokken. Hiervan klaagt 10,3% van de mannen ouder dan 45 jaar en de incidentie neemt in gelijke mate toe met de leeftijd (1) . De behandeling is ofwel therapeutische onthouding (bij afwezigheid van complicaties en wanneer de symptomen voor de patiënt aanvaardbaar zijn), ofwel chirurgie, ofwel medicamenteus. Twee klassen van medicatie werden in valabele studies onderzocht: de alfablokkers die een snelle werking hebben, maar het volume van de prostaat niet wijzigen, en de 5α -reductase- inhibitoren die het prostaatvolume verkleinen (door de omzetting van testosteron in dihydrotestosteron tegen te gaan). Deze studie is de eerste die een langdurige behandeling (langer dan een jaar) met een associatie van producten uit de twee klassen onderzoekt.

Bestudeerde populatie

Men includeerde 3 047 mannen van ten minste 50 jaar oud (mediaan 62 jaar). De meerderheid was blank, had een AUA (American Urological Association) score van 8 tot 30 (op een schaal van 0 tot 35 punten), een maximaal urinedebiet van 4 tot 15 ml/sec en een blaasresidu >125 ml. Patiënten die voorafgaand aan de benigne prostaathypertrofie een behandeling (medicamenteus of chirurgisch) kregen, mannen met een lage bloeddruk (<90/70 mm Hg) of met een verhoogd PSA (>10 mg/ml) werden uitgesloten.

Onderzoeksopzet

In deze dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde multicenterstudie (EU) werd de onderzoekspopulatie verdeeld in vier groepen: placebo, enkel doxazosine, enkel finasteride (5 mg/dag) en doxazosine plus finasteride. De dagelijkse dosis doxazosine werd progressief verhoogd, met een interval van één week, van 1 mg bij aanvang tot 8 mg (4 mg/dag in geval van intolerantie). De studie duurde gemiddeld 4,5 jaar en de analyse gebeurde volgens intention-to-treat.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was de 'algemene klinische progressie', gedefinieerd als een toename van de AUA-score met vier punten vergeleken met de beginwaarde, een acute urineretentie en een nierinsufficiëntie, recidiverende urineweginfecties of urine-incontinentie. De secundaire uitkomstmaten waren de veranderingen in AUA-score, het maximale urinedebiet, de chirurgische interventies, de wijzigingen van PSA en prostaatvolume.

Resultaten

Meer dan 95% van de patiënten werd opgevolgd, maar 18 tot 27% stopte de medicatie vroegtijdig. De belangrijkste resultaten zijn opgenomen in tabel 1.De globale resultaten na 4,5 jaar worden vermeld, maar de resultaten na vier jaar werden in detail geanalyseerd! Voor de primaire uitkomstmaat was ten opzichte van placebo voor doxazosine de relatieve risicoreductie RRR 39% (p<0,001), voor finasteride was de RRR 34 (p<0,002) en voor de associatie van de twee was de RRR 66% (p<0,001). De combinatie was ook significant beter dan elk van beide producten afzonderlijk.

Met doxazosine waren er versus placebo significant meer van de volgende nevenwerkingen: vertigo, orthostatische hypotensie, asthenie, allergische reacties en somnolentie. Voor finasteride waren dit: erectiestoornissen, libidovermindering en abnormale ejaculatie. De associatie van de twee medicamenten cumuleerde alle ongewenste effecten (uitgezonderd de allergische reacties), meer perifeer oedeem en meer dyspneu. Vier gevallen van borstkanker zijn beschreven in de groepen die finasteride namen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat de associatie van doxazosine en finasteride veilig is en de klinische progressie van benigne prostaathypertrofie significant meer beperkt in vergelijking met de twee moleculen in monotherapie. De associatie reduceert eveneens de kans op urineretentie en de toevlucht tot invasieve chirurgie.

Financiering

National Institutes of Health en de firma’s Merck en Pfizer

Belangenvermenging

De auteurs vermelden financiële bijdragen te hebben ontvangen of belangen te hebben bij verschillende farmaceutische firma’s.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

De methodologie van deze studie is goed en de follow-up bedraagt 95%. Binnen de proportie van het aantal personen in een populatie dat binnen een bepaalde tijdsperiode een ziekte ontwikkelt. De cumulatieve incidentie berekent men door het aantal nieuwe gevallen tijdens de onderzoeksperiode te delen door het aantal personen zonder de ziekte in de populatie in het begin van de onderzochte tijdsperiode. Bijvoorbeeld, in een populatie van 10.000 personen worden gedurende één jaar twee nieuwe gevallen van coloncarcinoom vastgesteld; de (cumulatieve) incidentie van coloncarcinoom in deze populatie is dus 2 per 10.000 per jaar. ">cumulatieve incidentie van gebeurtenissen die met de primaire uitkomstmaat overeenkomen, in totaal 17% in de placebogroep, is het aantal patiënten met minstens vier punten stijging van de AUA-score veruit de belangrijkste (namelijk 14%). De internationale I-PSS score is een completere versie van de American Urological Association (AUA) score. Ze onderscheidt drie categorieën naargelang de score 'licht', 'matig' of 'ernstig' is. In deze studie hebben de patiënten bij het begin een matige tot ernstige score (gemiddelde en mediaan van 17). De evolutie van urologische problemen is variabel en er bestaat geen voorspellende factor die in guidelines erkend is (1) .Van de complicaties van benigne prostaathypertrofie is acute urineretentie in deze studie geëvalueerd. Urinaire infecties, recidiverende urineweginfecties en nierinsufficiëntie zijn te zeldzaam als uitkomst om er relevante conclusies uit te trekken. Een urineretentie deed zich voor bij 2,4% in de placebogroep en bij 0,5% in de behandelde groep, dat wil zeggen een risicoverschil is het verschil tussen het risico van een uitkomst in de interventiegroep en het risico van die uitkomst in de controlegroep. Bij afname van het risico noemt men dit risicoverschil absolute risicoreductie (ARR - ‘absolute risk reduction’), bij toename absolute risicotoename (ARI - ‘absolute risk increase’).">ARR van 1,9% en een number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT van 53.

Opmerkelijk is een vermindering van de gemiddelde AUA-score (vergeleken met de initiële waarden) in alle groepen, ook in de placebogroep, hetgeen de variabele evolutie van benigne prostaathypertrofie illustreert. Een subgroepanalyse van mannen met een initiële PSA van minstens 4 mg/ml of een prostaatvolume van minstens 40 ml, toont globaal gunstiger resultaten, maar details worden niet vermeld.

Combinatie of monotherapie?

Voor de behandeling van benigne prostaathypertrofie gebruikte alfablokkers (terazosine, tamsulosine, alfuzosine, doxazosine) verbeteren de symptomen, zonder bewezen onderling verschil (2) . De 5α-reductase-inhibitoren die momenteel worden gebruikt zijn finasteride en dutasteride. Hiervan is finasteride het best onderzocht (3) . Een degelijke studie die de twee medicatieklassen vergelijkt met chirurgie bestaat niet (4) .De alfablokkers verbeteren op korte termijn (zes maanden) de symptomen, meer dan de 5α-reductase-inhibitoren die het prostaatvolume pas na zes maanden significant reduceren (5) . Het percentage patiënten dat met de medicatie stopt tijdens de studie is belangrijk, namelijk 24% in deze studie en 30% in een studie met finasteride (6) . Bij het stoppen van een behandeling met een 5α-reductase-inhibitor herneemt de prostaat zijn initieel volume.

Studies die een associatie van de twee bestuderen over zes (7) of twaalf maanden (8,9) tonen geen voordeel ten opzichte van een behandeling met beide moleculen afzonderlijk. In deze studie is, met betrekking tot het reduceren van de symptomen (AUA-score), de associatie significant meer effectief dan finasteride in monotherapie of placebo, maar niet in vergelijking met doxazosine, dat voor deze uitkomstmaat werkzamer is dan finasteride. Om een beperkte meerwaarde van finasteride bij patiënten met benigne prostaathypertrofie én een verhoogd prostaatvolume bij aanvang van de behandeling te kunnen bevestigen, zou men (momenteel niet beschikbare) gestratificeerde gegevens moeten analyseren. Een systematische review rapporteert een respons van 25 à 33% met finasteride (4) .Dit zou met een behandeling van vijf jaar de toevlucht tot chirurgie met 55% (95% BI 41-65) kunnen reduceren (10) .

Ongewenste effecten

De ongewenste effecten zijn globaal genomen niet ernstig, maar kunnen interfereren met de levenskwaliteit van de patiënt. Dit moet worden besproken met de patiënt om de therapiekeuze beter af te stellen in functie van zijn wensen en bezorgdheden. Het optreden van borstkanker wordt in deze studie door de auteurs aan het toeval toegeschreven, maar wordt beschreven in een studie met dutasteride (6) .Een toename van het aantal hooggradige prostaatkankers met 5α -reductase-inhibitoren is mogelijk (11) ,gezien de vaststelling dat finasteride een reductie of uitstel van diagnose geeft van het totale aantal prostaatkankers (12) . Een verlengd gebruik van doxazosine lokte een toename in mortaliteit uit door hartinsufficiëntie in de ALLHAT-studie, waardoor de betreffende studiearm voortijdig gestopt werd (13, 14) .

Medicatie of chirurgie?

In de literatuur vinden we onvoldoende elementen voor een wetenschappelijk onderbouwde strategie. Er bestaan enkel professionele consensusuitspraken. De ANAES (1) stelt bijvoorbeeld voor: - een therapeutische onthouding indien de symptomen acceptabel zijn, - een behandeling indien er complicaties zijn (chirurgisch voor de ernstige symptomen, chirurgisch of medicamenteus voor de andere), - een mogelijke behandeling (medicamenteus of chirurgisch) indien er geen complicaties zijn. De 5α-reductase-inhibitoren zouden een aanvaardbare behandeling kunnen betekenen voor patiënten met mictieklachten en een prostaatvolume >40 ml (3) .

Besluit

Deze studie toont aan dat een combinatiebehandeling van doxazosine met finasteride globaal de klinische progressie of de kans op het optreden van bepaalde complicaties van benigne prostaathypertrofie reduceert. De behandeling is duur voor de patiënt, niet zonder ongewenste effecten, onder andere op de levenskwaliteit, en slechts na enkele maanden werkzaam. De plaats van deze behandeling ten opzichte van een chirurgische behandeling moet nog worden bepaald.

1. Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé (ANAES). Prise en charge diagnostique et thérapeutique de l’hypertrophie bénigne de la prostate. Mars 2003. www.anaes.fr
2. Webber R. Benign prostatic hyperplasia. Clin Evid 2003;10:605-11.
3. De la Rosette J, Alivizatos G, Madersbacher S, et al. EAU guidelines on benign prostatic hyperplasia (BPH). Eur Urol 2001;40:256-63.
4. Verhamme KM, Dieleman JP, Bleumink GS, et al. Incidence and prevalence of lower urinary tract symp-toms suggestive of benign prostatic hyperplasia in primary care - the TRIUMPH Project. Eur Urol 2002; 42:323-8.
5. McConnell J, Roerhorn C, Bautista M, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003;349: 2387-98.
6. Roehrborn C, Boyle P, Nickel C, et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002;60:434-41.
7. Thompson I, Goodman P, Tangen C, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349:215-24.
8. Vaughan E. Medical management of benign prostatic hyperplasia - Are two drugs better than one? N Engl J Med 2003;349:2449-51.
9. Dutasteride. Geneesmiddelenbulletin 2004;4:25-6.
10. McConnell J, Bruskewitz R, Walsh P, et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 1998;338: 557-63.
11. Debruyne F, Jardin A, Colloi D, et al. Sustained-release alfuzosin, finasteride and the combination of both in the treatment of benign prostatic hyperplasia. European ALFIN Study Group. Eur Urol 1998;34: 169-75.
12. Lepor H, Williford W, Barry M, et al. The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 1996;335:533-9.
13. Kirby R, Roehrborn C, Boyle P, et al. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT) trial. Urology 2003;61:119-26.
14. De Cort P. Doxazosine, een alpha-blokker, versus chloortalidon bij hypertensie. Huisarts Nu (Minerva) 2002;31(4):201-4.