De preventie van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie werd reeds in tal van studies bestudeerd. Het risico van deze verwikkelingen is vooral verhoogd na heup- en knieoperaties, na ruggemergtraumata en cerebrovasculaire accidenten. De voorgeschiedenis van de patiënt bepaalt mede het risico, vooral de leeftijd (ouder dan 40 jaar), trombo-embolische antecedenten, comorbiditeit (kanker, hartfalen) of medicatiegebruik (hormonale therapie). Bij de preventie of de behandeling van tromboemboliën doet men een beroep op heparine en heparinederivaten: niet-gefractioneerde heparine, laagmoleculaire heparines (LMWH: nadroparine, enoxaparine, dalteparine en tinzaparine), heparinoïden (danaparoïde) en fondaparinux. Deze moleculen hebben een verschillend werkingsmechanisme. Binnen éénzelfde klasse (bijvoorbeeld de LMWH) kunnen de anticoagulerende eigenschappen verschillen. De klinische effectiviteit van elke molecule moet daarom apart bestudeerd worden: a priori is geen enkele generalisatie voor het geheel van indicaties mogelijk. Eén van de meest recente moleculen op de markt is fondaparinux. Twee studies analyseren de effectiviteit hiervan in de preventie van trombo-emboliën bij electieve artroplastiek van de heup.

Samenvatting

In de Europese, dubbelblinde, gerandomiseerde multicenter studie van Lassen et al. krijgen 2 309 patiënten van 18 jaar en ouder die een electieve heupartroplastiek ondergaan, gedurende 5 tot 9 dagen een dagelijkse dosis, hetzij 2,5 mg fondaparinux postoperatief gestart, hetzij 40 mg enoxaparine, preoperatief gestart. De follow-up duurt zes weken en de analyse van de resultaten gebeurt per protocol. De primaire uitkomstmaat is het optreden van een trombo-embolisch veneus incident: een DVT vastgesteld door systematische flebografie, een symptomatisch DVT of een longembool binnen de eerste elf dagen postoperatief. Bij 79% van de patiënten kon men het primaire eindpunt beoordelen. Er waren 37 trombo-emboliën bij 908 patiënten onder fondaparinux (4%) en 85 bij 919 patiënten onder enoxaparine (9%). Dit geeft een ARR van 5,2% (95% BI 2,7-8,1) en een risicoverschil tussen de interventiegroep en de controlegroep en het risico in de controlegroep. Deze uitkomstmaat geeft de proportionele reductie weer van het risico van een ongunstige uitkomst door de interventie. De RRR wordt berekend als (Ri-Rc) / Rc, ofwel ARR / Rc.">RRR van 55,9% (95% BI 33,1-72,8). De criteria voor veiligheid van de behandeling, voornamelijk bloedingen en overlijden, zijn niet verschillend tussen de twee groepen (tenminste voor de klinisch relevante bloedingen).

In de Noord-Amerikaanse en Australische dubbelblinde, gerandomiseerde multicenter studie van Turpie et al. kregen 2 275 patiënten van 18 jaar en ouder die een electieve artroplastiek van de heup ondergingen, gedurende 5 tot 9 dagen postoperatief hetzij dagelijks 2,5 mg fondaparinux, hetzij dagelijks twee injecties met 30 mg enoxaparine. De follow-up duurt zes weken. De primaire uitkomstmaat is dezelfde als in de studie van Lassen. Bij 70% van de patiënten kon men het primaire eindpunt evalueren. Men stelde 48 trombo-emboliën vast bij 787 patiënten onder fondaparinux (6%) en 66 bij 797 patiënten onder enoxaparine (8%). Het ARR is 2,2% (95% BI -0,6 tot 5,5) en het RRR is 26,3% (95% BI -10,8 tot 52,8) met p=0,099 (dus niet significant). De auteurs besluiten dat het resultaat, alhoewel statistisch niet significant, toch klinisch belangrijk is.

Bespreking

In deze twee studies worden patiënten met een sterk verhoogd risico zoals congenitale stoornissen of stollingsstoornissen, uitgesloten. De primaire uitkomstmaat, veneuze trombo-embolie binnen de eerste elf dagen, wordt geëvalueerd aan de hand van het optreden van een gedocumenteerde DVT of longembool en een systematische bilaterale flebografie gerealiseerd in 80% (Lassen) of in 70% (Turpie) van de gevallen. Enkel deze geëvalueerde patiënten worden geanalyseerd, één analyse per protocol dus. De flebografie werd in realiteit uitgevoerd tussen de vijfde en elfde postoperatieve dag. Daarna noteerde men tot 49 dagen uitsluitend de gerapporteerde symptomatische DVT’s. Op het einde van deze opvolgperiode is de incidentie van DVT 1% in de studie van Lassen, identiek in beide groepen (fondaparinux en enoxaparine). In de studie van Turpie daarentegen is er een significant verschil van 1% (95% BI 0,05-3,1; p=0,013) in incidentie van symptomatische DVT in het voordeel van enoxaparine; namelijk 13 van de 1 128 patiënten (1%) in de enoxaparinegroep versus 29 van de 1 126 (3%) in de fondaparinuxgroep. Het risico van morbiditeit en mortalititeit door veneuze tromboembolie na een orthopedische interventie is verhoogd tijdens 60 tot 90 dagen postoperatief.Het is dus belangrijk om de effecten van de preventieve behandelingen gedurende deze totale periode te analyseren.

Het gebruik van complementaire behandelingen moet evenzeer gerapporteerd worden. In deze twee studies wordt het dragen van steunkousen aangeraden en toegepast gedurende de eerste elf dagen postoperatief (71% in de studie van Lassen en 85 tot 86% in de studie van Turpie).Na de behandeling met fondaparinux of enoxaparine gedurende 5 tot 9 dagen, werd een profylactische behandeling met heparine of vitamine K-antagonisten ingesteld bij 52% van de patiënten in de studie van Lassen en bij 25 tot 28% in die van Turpie.Wanneer men deze laatste cijfers vergelijkt met het percentage symptomatische DVT op 49 dagen in de respectieve studies kan men vaststellen dat het belangrijk is om langer dan 5 tot 9 dagen profylactisch te behandelen, los van het feit of een initiële behandeling met fondaparinux beter zou zijn dan enoxaparine.

In de studie van Lassen moet men tevens opmerken dat 22% van de patiënten hun enoxaparine effectief kregen na de chirurgische interventie, hetgeen de resultaten kan vertekenen, zeker wanneer men leest dat de resultaten niet significant zijn in de studie van Turpie, waar enoxaparine postoperatief wordt toegediend.

Op basis van een synthese van de literatuur over fondaparinux als profylaxe na een orthopedische ingreep 1, gebaseerd op de studies van Eriksson 2 en Bauer 3 en op basis van de studies van Lassen en Turpie, kunnen we het volgende concluderen. In vergelijking met LMWH’s reduceert fondaparinux het aantal DVT’s enkel in geval van grote electieve chirurgie van de knie (RRR=54,1%; 95% BI 34,5-69,6). Echter, het globale aantal DVT’s, het aantal symptomatische DVT’s, longembolen, totale mortaliteit of het optreden van majeure hemorragische accidenten wordt niet gereduceerd 1-3.

Een ander literatuuroverzicht 4 dat alle geciteerde studies en de studie van Turpie 5 bestudeert, concludeert dat fondaparinux niet effectiever is dan enoxaparine op basis van relevante klinische criteria (mortaliteit, longembolie, symptomatische DVT), een op zijn minst even belangrijk hemorragisch risico inhoudt en mogelijk leidt tot de ontwikkeling van heparine-antilichamen met risico van trombopenie en trombose. Dit overzicht vermeldt tevens de voorzorgen die in acht genomen moeten worden bij bejaarden, patiënten met nierinsufficiëntie en personen met een laag lichaamsgewicht en de noodzakelijke opvolging van bloedplaatjes.

Onderzoek over het preventief effect van fondaparinux in algemene heelkunde, interne geneeskunde, na een myocardinfarct, na een ischemisch CVA, bij geïmmobiliseerde patiënten of bij patiënten met gipsimmobilisatie van het been is tot op heden nog niet gepubliceerd. De enige studie die het effect van fondaparinux in de behandeling van DVT onderzoekt, vindt geen verschil tussen fondaparinux en dalteparine 6.

Belangenvermenging/financiering:

Beide studies werden gefinancierd door de firma’s Sanofi-Synthelabo en de NV Organon. Er wordt geen belangenvermenging vermeld. In het superviserend comité dat belast is met de opzet van de studie, de interpretatie van de resultaten en het schrijven van het artikel zijn evenwel zes van de tien personen vertegenwoordigers van sponsors.

Besluit

Voor de preventie van trombo-embolische verwikkelingen bij electieve chirurgie van de heup heeft fondaparinux geen enkel klinisch voordeel tegenover enoxaparine. Dit is in tegenstelling met wat bewezen werd voor electieve chirurgie van de knie. Geen enkele andere indicatie voor preventie met fondaparinux werd tot op heden in klinisch wetenschappelijk onderzoek aangetoond.

Literatuur

1. RIZIV. Het doelmatig gebruik van niet-gefractioneerde heparines, heparines met laag moleculair gewicht en orale anticoagulantia bij de preventie en behandeling van veneuze trombo-embolische aandoeningen. Overzicht van de beschikbare wetenschappelijke literatuur. Consensusvergadering 5 november 2002. Brussel: RIZIV, 2002.
2. Eriksson B, Bauer K, Lassen M, et al for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001;354:1298-304.
3. Bauer K, Eriksson B, Lassen M, et al for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Major Knee Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001;354:1305-10.
4. LRP. Fondaparinux en prévention des embolies pulmonaires: pas mieux qu’une HBPM. Revue Prescrire 2002; 22(232):652-5.
5. Turpie A, Gallus A, Hoek J, for the Pentasaccharide Investigators. A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after global hip replacement. N Engl J Med 2001;344:619-25.
6. The Rembrandt Investigators. Treatment of the proximal deep vein thrombosis with a novel synthetic compound (SR 90107 A / ORG 31540) with pure anti-factor Xa activity: a phase II evaluation. Circulation 2000;102:2726-31.

Gebruikte productnamen

Dalteparine: Fragmin®

Danaparoïde: Orgaran®

Enoxaparine: Clexane®

Fondaparinux: Arixtra®

Nadroparine: Fraxiparine, Fraxodi®

Tinzaparine: Innohep®