Résumé

Contexte

En prévention de morbidité et de mortalité cardiovasculaires, les inhibiteurs calciques et les IEC n’apportent aucun bénéfice supplémentaire substantiel par rapport aux anciens antihypertenseurs en cas d’hypertension non compliquée 1,2. L’IEC perindopril a montré des preuves limitées d’une efficacité préventive sur l’incidence de nouveaux événements cardiovasculaires chez des patients avec ischémie coronarienne et pression artérielle normale ou limité 3. Pour le même type de patients, l’amlodipine a montré une capacité de ralentir la progression de l’athérosclérose au niveau des artères du cou 4.

Population étudiée

Des hommes et des femmes âgé(e)s de 30 à 79 ans ont été recrutés, principalement aux E.-U. et au Canada lors d’une coronarographie indiquée par une douleur dans la poitrine ou dans le cadre d’une angioplastie coronaire par voie cutanée (PTCA). Les patients présentant, lors de la coronarographie une sténose d’au moins 20% et présentant une pression artérielle diastolique inférieure à 100 mm Hg (avec ou sans traitement) sont candidats à l’inclusion. Sont exclus, les patients présentant une sténose >50% et/ou une insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère. Finalement, 1 997 patients sont inclus dans l’étude, dont 73% d’hommes, d’un âge moyen de 58 ans environ. La pression artérielle moyenne est environ de 129/78 mm Hg. Respectivement 30%, 75% et 95% des participants prennent des diurétiques, des β-bloquants et de l’aspirine.

Protocole d’étude

Cette étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, multicentrique, répartit ses patients, après une période d’inclusion sous placebo pendant deux semaines, dans trois bras: un premier groupe reçoit 5 mg d’amlodipine par jour (n=665), le deuxième 10 mg quotidiens d’énalapril (n=675) et le troisième un placebo (n=657). En cas de tolérance, la dose est doublée après deux semaines. La poursuite du traitement préalable à l’étude est autorisée durant celle-ci sauf pour les antagonistes calciques, les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine. La durée totale d’étude est portée à 24 mois.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est l’incidence d’événements cardiovasculaires (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, réanimation après arrêt cardiaque, revascularisation coronaire, hospitalisation pour angor ou insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral (AVC) ou accident ischémique transitoire (AIT), artérite périphérique). Les critères de jugement secondaires sont l’incidence d’événements cardiovasculaires dans le groupe énalapril versus groupe placebo et dans le groupe amlodipine versus groupe énalapril. Les autres critères sont: mortalité totale, revascularisation après un stenting préalable. La progression de l’athérosclérose des artères coronaires est également suivie chez 274 patients au moyen d’un examen intravasculaire par ultrasons (IVUS).

Résultats

Parmi les 1 997 patients aléatoirement répartis, 1 856 terminent l’étude. La pression artérielle moyenne demeure relativement constante dans le groupe placebo, mais diminue significativement de 4,8/2,5 mm Hg chez tous les patients avec traitement par substance active (p<0,001 versus placebo). Dans le groupe amlodipine, versus groupe placebo, une diminution significative est observée pour l’ensemble des événements cardiovasculaires (HR 0,69; IC à 95% de 0,54 à 0,88; p<0,003), diminution principalement liée à une diminution significative des revascularisations coronaires et des hospitalisations liées à une insuffisance cardiaque. L’incidence d’événements cardiovasculaires n’est pas significativement différente entre le groupe énalapril et le groupe placebo ni entre le groupe énalapril et le groupe amlodipine. Dans le groupe amlodipine, significativement moins de patients sont hospitalisés pour angor (HR 0,59; IC à 95% de 0,42 à 0,84; p=0,003). Aucune différence significative entre les trois groupes d’étude en termes de mortalité totale. Dans la sous-étude IVUS, aucune différence n’est également observée pour la progression de l’athérosclérose.

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent que, chez des patients présentant une ischémie coronarienne et une pression artérielle normale, un traitement par amlodipine réduit le nombre d’accidents cardiovasculaires et la progression de l’athérosclérose. Des résultats similaires mais non significatifs sont obtenus avec l’énalapril.

Financement

L’étude est financée par Pfizer. Ce sponsor a collaboré, entre autres, à l’élaboration du protocole d’étude.

Conflits d’intérêt

Trois auteurs ont reçu des honoraires de Pfizer et quatre autres en sont des collaborateurs. Un seul auteur n’est pas lié au sponsor.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

Cette étude se heurte à un important problème de puissance statistique est la probabilité que l’hypothèse nulle soit rejetée dans une étude et que cette dernière puisse donc mettre en évidence une association réellement existante. La puissance est déterminée par différents facteurs parmi lesquels, la fréquence de la maladie étudiée (prévalence), la taille de l’effet du traitement, le protocole de l’étude et la taille de l’échantillon. Lors de l’instauration de l’étude, les chercheurs optent pour une certaine puissance en fonction de laquelle l’importance de l’échantillon est déterminée. Une puissance statistique de 80% est généralement considérée comme le minimum exigible. Ce qui signifie qu’il existe 80% de chance que l’étude puisse mettre un effet en évidence.">puissance. Suivant les tables de calcul, 3 000 patients devaient être inclus dans l’étude pour pouvoir rejeter l’hypothèse nulle (c’est-à-dire l’absence d’une supériorité de l’amlodipine sur le placebo pour des critères forts chez ces patients). Les auteurs ont décidé d’arrêter prématurément leur étude et de limiter l’enrôlement à 2 000 personnes suite à la publication en 2000 5,6 des résultats d’une étude montrant une amélioration significative des résultats chez des personnes à haut risque grâce à l’ajout d’un IEC (ramipril). Le recrutement fut d’ailleurs, dès ce moment, plus difficile. C’est probablement aussi l’explication du choix d’un critère de jugement primaire composite, étant donné la probable nécessité de prendre en compte différents critères de jugement «plus faibles» pour atteindre une signification statistique. Une revascularisation coronaire, une hospitalisation motivée par un angor et/ou une insuffisance cardiaque sont des exemples typiques de tels critères «plus subjectifs» dont le choix est sujet à discussion. Il est inquiétant que ce type de critère ne soit utilisé que dans l’unique but de pouvoir les additionner tous pour «prouver» l’efficacité d’un traitement par amlodipine.

Pertinence pour la pratique

Quoique ceci ne soit pas précisé, le recrutement des sujets a probablement été réalisé en deuxième ou troisième ligne. Les résultats de la coronarographie sont en effet un critère d’inclusion. Le médecin généraliste peut cependant facilement identifier ce type de patient dans sa pratique. Il s’agit principalement d’hommes (75% de la population étudiée), âgés de plus de 50 ans (moyenne d’âge de 57 ans), présentant une hypertension traitée (60% déclarent une hypertension à l’anamnèse et sont normotendus à l’inclusion probablement en raison d’un traitement) et une ischémie coronarienne. En fait, 95% prennent de l’aspirine et 75% un β-bloquant, 30% ont déjà subi une PTCA, 8% un CABG et 37% un infarctus du myocarde. En outre, environ 83% de la population étudiée reçoivent une statine et 17% sont diabétiques. Une éventuelle consommation de dérivés nitrés n’est malheureusement pas décrite. Il s’agit donc de patients hypertendus avec un passé cardiovasculaire, sous le seuil d’hypertension grâce à un traitement et en général suivis par un médecin généraliste.

Autres publications

Le NHG-Standaard «Stabiele angina pectoris» 7 mentionne que pour un traitement chronique chez des patients présentant une ischémie coronarienne, les inhibiteurs calciques occupent une troisième place (après les β-bloquants et les nitrés) et que la préférence va au diltiazem ou au vérapamil. En cas de contre-indications aux précédents produits, les dihydropyridines à longue durée d’action sont prises en considération. Un consensus propose la même attitude après un infarctus du myocarde 8: inhibiteurs calciques en quatrième recours uniquement, (après aspirine, β-bloquants, IEC) et uniquement en cas d’exclusion certaine d’une insuffisance cardiaque. Dans ce cas, le vérapamil est également le médicament de choix. La seule synthèse méthodique sur ce sujet9 montre une augmentation non significative de la mortalité avec les dihydropyridines par rapport au placebo (OR 1,16; IC à 95% de 0,99 à 1,35) si un β-bloquant n’est pas simultanément administré. L’étude Europa 3 présentait un protocole semblable et évaluait l’efficacité de l’IEC périndopril chez des patients présentant une ischémie coronarienne stable sans insuffisance cardiaque ni hypertension insuffisamment contrôlée. Elle incluait 13 655 patients d’un âge moyen de 60 ans (85% d’hommes, 12% de diabétiques). Sur un suivi moyen de 4,2 ans, un avantage significatif du périndopril n’est observé qu’après trois ans, principalement en raison de la diminution (de récidives) d’infarctus. Les résultats les moins bons sont enregistrés pour les patients diabétiques, les patients ne prenant pas de β-bloquant ou n’ayant pas présenté d’infarctus du myocarde. Le NNT = 1/RAR *100.">NST est de 52 sur 4 ans, ce qui signifie que 52 patients avec les mêmes caractéristiques doivent, en sus de leur traitement habituel, prendre durant 4 ans 8 mg de périndopril pour éviter un événement cardiovasculaire. La pression artérielle est, durant cette étude, en moyenne inférieure de 5/2 mm Hg dans le groupe périndopril versus groupe placebo. Le rôle de la diminution constatée de la pression artérielle sur les effets obtenus est à juste titre mis en question dans le Geneesmiddelenbulletin 10. Des propriétés cardioprotectrices ou antiathérogènes des IEC ne peuvent cependant pas être exclues. La pertinence clinique de cette étude n’est pas d’emblée évidente, le type de patients inclus, à haut risque, exigeant toujours une polythérapie pour atteindre les valeurs cibles de pression artérielle, polythérapie qui comporte presque toujours IEC (et diurétiques thiazidiques).

L’étude CAMELOT

Dans cette étude, l’ajout d’amlodipine au traitement représente, versus placebo, un NST de 16 durant 2 ans pour le critère primaire composite, avec un traitement associé de β-bloquants, de statines et d’aspirine! Le NST est de 25 pour éviter une revascularisation coronaire et de 24 pour éviter une hospitalisation. Ces résultats sont comparables à ceux obtenus avec le ramipril dans l’étude Europa 3! Dans le groupe amlodipine, 32% des patients se plaignent d’œdème périphérique, pour 9,5% dans le groupe placebo. Parmi les patients traités par énalapril, 3,9% arrêtent leur traitement en raison d’une toux sèche.

La différence significative observée pour l’amlodipine versus placebo en ce qui concerne le critère primaire composite n’est pas constatée versus énalapril. Les deux médicaments sont apparemment aussi efficaces. Seule une diminution significative du nombre des hospitalisations est observée en faveur de l’amlodipine. C’est également le cas dans la sous-étude IVUS. Aucune différence significative n’est observée entre énalapril et amlodipine en ce qui concerne la progression de l’athérosclérose, également pas chez les patients présentant une pression artérielle plus élevée. La seule différence significative se situe entre amlodipine et placebo. Une réduction continue de la pression artérielle couplée à une diminution progressive de l’athérosclérose est montrée sur un graphique, mais le coefficient de corrélation non significatif (p=0,07) n’atteint que la valeur 0,19, ce qui met en doute une réelle corrélation. Tout au plus, pouvons-nous parler de tendance. Ces résultats doivent donc être confirmés dans des études sur des populations plus importantes. Reste aussi la question de la pertinence clinique d’un ralentissement d’une athérosclérose progressive chez de tels patients âgés à haut risque. Il faut souligner que des prises en charge non médicamenteuses telles que l’amélioration du style de vie, ne sont pas prises en considération dans de telles études pharmacologiques, alors qu’elles ont une importance incontestable.

Conclusion

Cette étude montre, chez des patients présentant une ischémie coronarienne et une pression artérielle normale (ou normalisée) que l’ajout d’amlodipine à un traitement existant diminue le nombre de revascularisations coronariennes et le nombre d’hospitalisations pour angor. Des résultats semblables ont été observés dans l’étude Europa avec l’IEC ramipril. Ces critères ne sont pas des critères forts, leur valeur scientifique étant discutable. D’autres études sont nécessaires pour évaluer une efficacité sur des critères forts (mortalité). En pratique, ces personnes à haut risque sont traitées par polythérapie, comportant le plus souvent un IEC et un inhibiteur calcique.

Références

1. Neal B, MacMahon S, Chapman N; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-64.
2. De Cort P. Het effect van antihypertensiva: een overzicht. Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(7):324-7.
3. Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-8.
4. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al, for the PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000;102:1503-10.
5. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk-patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
6. De Cort P. ACE-inhibitoren bij secundaire preventie. Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(7):331-2.
7. Rutten FH, Bohnen AM, Schreuder BP et al. NHG-Standaard Stabiele Angina pectoris (tweede herziening). Huisarts Wet 2004;47:83-95. 
8. Grundmeijer HGLM, Van Bentum STB, Rutten FH et al. NHG-Standaard Beleid na een doorgemaakt myocardinfarct. Huisarts Wet 2005;48:220-31.
9. Teo KK, Yusuf S, Furberg CD. Effects of prophylactic antiarrhytmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled trials. JAMA 1993;270:1589-95.
10. Preventie van cardiovasculaire recidieven door ACE-remming (Europa-onderzoek). Gebu 2004;38:31-2.