COXIBS: Que retenir d’essentiel ?

• Les différences de sélectivité cox-1 et cox-2 observées en laboratoire ne peuvent servir de mesure pour le risque gastro-intestinal observé dans des études cliniques.
• L’efficacité du rofécoxib et du célécoxib est comparable à celles des autres AINS étudiés (ibuproféne, diclofénac, naproxène).
• La pertinence clinique d’une efficacité supérieure du rofécoxib 25 mg/jour par rapport au paracétamol est discutable.
• Les preuves que le rofécoxib ou le célécoxib provoquent moins de toxicité (gastro-intestinale) sévère que les autres AINS font défaut.
• La prudence doit rester de mise lors de la prescription de coxibs chez un patient présentant une anamnèse cardiovasculaire positive.
• Comme les autres AINS, les coxibs peuvent influencer la fonction rénale.
• Les interactions des coxibs avec les autres médicaments sont comparables à celles des autres AINS ; en particulier, l’interaction avec les anticoagulants oraux est importante pour la pratique.

Les AINS cox-2 sélectifs, également appelés coxibs, font toujours partie des centres d’intérêt des media et des publications scientifiques. Mais quel message est important actuellement pour le clinicien ? Plusieurs études ont été analysées précédemment dans Minerva 1, 2 . Notre conclusion était, à l’époque : attendre. Devons-nous, quelques années après, corriger ces conclusions ? Cette revue de la littérature tente de répondre à cette question. Cette revue n’est pas exhaustive, les publications étant fort nombreuses sur ce sujet. Seules les études cliniquement pertinentes et leurs commentaires sont analysées dans ce document. Nous avons également limité notre recherche aux indications des coxibs (rofécoxib et célécoxib) dans les maladies chroniques : l’arthrose et l’arthrite rhumatoïde. Nous avons eu recours à la « fiche AINS» du Projekt Farmaka basée sur une synthèse méthodique de la littérature.

Tests en laboratoire

Selon l’hypothèse que l’inhibition de l’enzyme cyclo-oxygenase- 1 (cox-1) est la cause principale de la toxicité gastro-intestinale des AINS, les AINS épargnant les cox-1 et inhibiteurs sélectifs des cox-2 seraient moins toxiques dans ce domaine. Un test sur sang humain a étudié la sélectivité cox-2 des coxibs (rofécoxib et célécoxib) et des autres AINS. Le rofécoxib, le méloxicam et le célécoxib montrent dans ce test un degré élevé de sélectivité cox-2, mais le diclofénac et le piroxicam sont aussi partiellement cox-2- sélectifs. Lors de la comparaison de la gastrotoxicité des différents AINS, le piroxicam est classé comme le plus toxique. La cox-2-sélectivité déterminée en laboratoire ne permet donc probablement pas de prévoir la toxicité gastro-intestinale clinique 3 .

Etudes cliniques

Efficacité comparée à un placebo

Une méta-analyse de Deeks et collaborateurs 4 a sommé les résultats de quatre études (dont une non publiée) analysant l’efficacité du célécoxib dosé de 200 mg à 800 mg/jour par rapport à un placebo chez 1 800 sujets arthritiques et 2 000 patients arthrosiques. Les patients sous célécoxib présentent des résultats plus favorables sur les échelles WOMAC et d’évaluation de l’arthrite. Un taux de sortie d’étude plus élevé est cependant observé dans les groupes célécoxib versus placebo en raison d’effets indésirables (RR 1,49 ; IC à 95 %: 1,15 – 1,92). Les auteurs d’une synthèse de la Cochrane arrivent à des conclusions semblables lors de l’analyse de deux études de l’efficacité du célécoxib chez des patients arthritiques 5 .

Une étude de six semaines avec du rofécoxib 12,5 mg/jour versus placebo chez 809 patients arthrosiques montre une plus grande efficacité du rofécoxib sur des scores subjectifs du patient et de l’appréciation du médecin 6 .

Efficacité comparée aux autres AINS

Sept RCTs en double aveugle comparant l’efficacité du rofécoxib (12,5-25 mg/jour) et celle du célécoxib (100-800 mg/jour) à celle des autres AINS chez des patients souffrant d’arthrose ne montrent aucune différence d’efficacité entre rofécoxib et célécoxib d’une part et les autres AINS étudiés (ibuprofène 2 400 mg/jour, naproxène 1 000 mg/jour et diclofé nac 150 mg/jour) d’autre part. Il faut souligner un taux de sortie d’étude important (de 20 à 56 %), également dans les groupes traités par coxibs (21 à 45 %), principalement en raison d’un manque d’efficacité (pouvant atteindre 27 % dans les groupes coxibs). Deeks et collaborateurs 4 ainsi que les chercheurs de la Cochrane 5 aboutissent aux mêmes conclusions quant à l’absence de différence d’efficacité entre le célécoxib et les autres AINS chez les patients arthrosiques ou arthritiques.

En comparaison avec le paracétamol

L’étude de Geba et collaborateurs, par ailleurs analysée dans ce numéro de Minerva 7 , est la première du genre qui soit publiée en prenant pour comparaison le paracétamol. Le rofécoxib à une dose de 25 mg/jour montre, dans cette étude d’une durée de six semaines chez des patients arthrosiques, une efficacité supérieure à celle du paracétamol 4 g/jour sur tous les paramètres relatifs à la douleur et à la raideur. La pertinence clinique de ce résultat reste cependant discutable.

Toxicité gastro-intestinale

Pour évaluer la toxicité gastro-intestinale des différents AINS, il faut faire une distinction entre, d’une part les ulcères cliniques ou symptomatiques et leurs complications et, d’autre part, les ulcères découverts à l’endoscopie. En pratique, il n’existe pas de lien évident entre l’existence de lésions endoscopiques et leur expression clinique chez les patients. Les études qui ne mentionnent que des critères endoscopiques sont pour cette raison moins pertinentes pour le clinicien. Pour ce motif, nous ne mentionnons que les résultats des critères de jugement symptomatiques.

Avant la publication des deux études les plus importantes sur la sécurité des coxibs, Langman avait rassemblé dans une méta-analyse les résultats de huit RCTs dont certaines n’étaient pas publiées 1, 8 .En extrapolant à 52 semaines les résultats enregistrés sur une observation de durée variable, mais plus courte, des patients dans la plupart des études, ils calculent une incidence moindre de complications ulcéreuses graves dans l’ensemble des groupes rofécoxib versus ibuprofène, diclofénac ou nabumétone. Quelques insuffisances méthodologiques rendent les conclusions de cette méta-analyse plus relatives 1 . En l’an 2000, sont publiées deux études dont on attendait beaucoup de renseignements, l’étude VIGOR 9 et l’étude CLASS 10 (voir tableau 1).

L’ étude VIGOR analyse la sécurité du rofécoxib 50 mg/jour (!) comparé à du naproxène 1 000 mg/jour chez 8 076 patients arthritiques (d’un âge moyen de 58 ans). Les facteurs d’exclusion dans cette étude sont sévères : tous les patients présentant des problèmes gastro-intestinaux, rénaux ou cardiaques à l’anamnèse, ainsi que les utilisateurs d’acide acétylsalicylique. Après neuf mois de suivi, un taux significativement moindre d’effets indésirables gastro-intestinaux est observé dans le groupe traité par rofécoxib (RR 0,5 ; IC à 95 %: 0,3-0,6 ; p < 0,001). Un taux plus élevé d’infarctus du myocarde est cependant noté dans le groupe rofécoxib (0,4 % versus 0,1 %). Environ un tiers des patients quitte prématurément l’étude (en raison d’un manque d’efficacité dans 6 % des cas, d’effets indésirables dans 16 % des cas). Les auteurs concluent que le rofécoxib (même à haute dose) provoque moins d’incidents gastro-intestinaux importants versus naproxène. L’analyse des données complètes en possession de la FDA, mais qui n’avaient pas été présentées dans la publication originale, fait cependant découvrir une vision différente : le taux d’incidents graves (principalement cardio-vasculaires et gastro-intestinaux, mais aussi des fractures ou des traumatismes, ou, encore, une aggravation de l’arthrite) est de 21% plus élevé dans le groupe rofécoxib 11, 12 .

L’ étude CLASS analyse la sécurité du célécoxib 800 mg/jour (!) par rapport à celle de l’ibuprofène 2400 mg/jour ou du diclofénac 150 mg/jour chez 8 059 patients arthrosiques (73 %) ou arthritiques (27 %) d’un âge moyen de 60 ans. L’usage d’acide acétylsalicylique est autorisé dans cette recherche. L’incidence annuelle est calculée sur la base des résultats après six mois. Cette incidence annuelle de complications d’ulcère (perforation, occlusion ou saignement) n’est significativement plus basse dans le groupe célécoxib que chez les patients ne consommant pas d’acide acétylsalicylique (0,44 % versus 1,27 %; p = 0,04). Seule l’incidence annuelle cumulée de complications d’ulcère et d’ulcères symptomatiques est plus basse chez les patients prenant des coxibs (2,08 % versus 3,54 %; p = 0,02). Les auteurs concluent à une moindre toxicité gastro-intestinale du célécoxib, principalement dans le groupe de patients ne consommant pas de l’acide acétyl-salicylique. Une analyse des données sur le suivi total de l’étude (c’est-à-dire un an) montre que cette différence significative observée pendant les six premiers mois disparaît à la fin de l’étude 13, 14.

Les coxibs supérieurs à une association AINS + gastroprotecteur ?

Dans une étude chez 483 sud-américains arthrosiques, le rofécoxib 12,5 mg/jour provoque moins d’effets gastro-intestinaux indésirables (diarrhée comme critère de jugement primaire) qu’une association de diclofénac 75 mg/j avec du misoprostol 200 µg/j durant six semaines 15 . C’était prévisible, la diarrhée étant un effet indésirable bien connu du misoprostol. Entre la moitié et les trois-quarts des sujets de l’étude rapportent un effet indésirable.

L’étude de Chan, qui est également discutée dans ce numéro de Minerva, montre que le célécoxib 200 mg/jour est de sécurité égale à celle de l’association de diclofénac 75 mg/j avec de l’oméprazole 20 mg/jour 16 dans une population à risque. Le risque de complication ulcéreuse (saignement d’ulcère) persiste cependant (4,9 % dans le groupe célécoxib versus 6,3 % pour le traitement combiné).

Toxicité cardiovasculaire

Une méta-analyse de Mukherjee et collaborateurs 17 a ré-analysé les résultats des études VIGOR et CLASS et de deux autres petites études mentionnées dans le rapport de la FDA. Ils les ont comparé aux taux d’incidents cardiovasculaires dans les groupes placebo d’une méta-analyse sur l’efficacité de l’acide acétylsalicylique en prévention primaire de maladies cardiovasculaires.

Dans l’étude VIGOR l’incidence d’infarctus du myocarde est plus basse dans le groupe naproxène (0,1 %) que dans le groupe rofécoxib (0,4 %) soit un NNH de 333. Cette différence peut être interprétée comme étant liée à l’interdiction de la prise d’acide acétylsalicylique dans le protocole d’étude. L’analyse des données complètes semble montrer une incidence d’événements cardiovasculaires graves (entre autres infarctus, angor instable, arrêt cardiaque, AVC, AIT) plus élevée dans le groupe rofécoxib (46 incidents) que dans le groupe naproxène (20 incidents)11 . Mukherjee calcule, pour ce groupe de patients, un risque relatif d’incident cardiovasculaire thrombotique de 2,38 plus élevé pour le groupe rofécoxib versus naproxène (IC à 95 %: 1,39-4,00 ; p < 0,001). Une comparaison indirecte des résultats d’études avec des questions de recherche différentes amène cependant des réserves quant à la méthodologie.

Le fabricant du rofécoxib a sommé 23 études issues de ses propres archives 18 , parmi lesquelles figurent des recherches non publiées, et ne trouve pas de preuve d’accroissement du risque d’affection cardiovasculaire thrombotique pour sa molécule versus placebo ou autre AINS, sauf pour le naproxène. En comparaison avec le naproxène, le rofécoxib présente un risque accru (RR 1,69 ; IC à 95 %: 1,07 – 2,69). Selon les auteurs, ce résultat est attribuable à l’inhibition de la fonction plaquettaire par le naproxène. Les Coxibs comme tous les AINS peuvent provoquer des oedèmes et augmenter la tension artérielle 19 .

Toxicité néphrologique

Il y a suffisamment d’arguments prouvant que les coxibs, tout comme les autres AINS, provoquent une diminution de l’élimination sodée et/ou potassique et/ou de la filtration glomérulaire 20 . Dans les données issues de la pharmacovigilance apparaît également un risque d’insuffisance rénale aiguë ou chronique 21 .

Autres effets indésirables

Les autres effets indésirables des coxibs sont comparables à ceux des autres AINS. La pharmacovigilance rapporte également, en dehors de ces effets connus, d’autres plus rares : éruption bulleuse, syndromes d’hypersensibilité, insuffisances rénales aiguës, atteintes hépatiques, perforations d’ulcère ou saignement digestif, crises convulsives, hallucinations, arythmies cardiaques, troubles coronariens 22 .

I

nteractions

Comme avec les autres AINS, des interactions sont possibles entre les coxibs et d’autres médicaments. L’interaction des coxibs avec les anticoagulants oraux est particulièrement à souligner, celle-ci semblant exclue sur la base des mécanismes d’action pharmacologiques. Plusieurs cas d’INR augmenté, voire d’hémorragie (parfois mortelle) ont été rapportés lors de l’association d’un coxib avec un anticoagulant oral 23 .

Recommendations pour la pratique

Cinq ans après l’introduction des AINS cox-2 sélectifs rofécoxib et célécoxib, les arguments font toujours défaut pour justifier une modification des recommandations pour le traitement de l’arthrose 24, 25 . Le paracétamol et la pratique d’exercices restent les premiers choix. En cas d’efficacité insuffisante, un AINS peut être employé à la dose efficace la plus petite possible garante d’un moindre risque de toxicité. Il n’existe pas de preuves scientifiques suffisantes pour favoriser les AINS cox-2-sélectifs, le risque de toxicité gastro-intestinale sévère n’est pas diminué et la toxicité cardiovasculaire conduit à la prudence. L’utilisation de tout AINS chez les patients présentant une co-morbidité ou prenant d’autres médicaments est à déconseiller. Une utilisation prolongée des AINS doit être de préférence évitée.

De redactie

Références

1. van Driel M, Art B, Soenen K. De nieuwe COX-2 selectieven : een aanwinst ? Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(5):225-9.
2. van Driel M. Hoe veilig zijn de nieuwe COX-2-selectieve NSAID’s ? Huisarts Nu (Minerva) 2001;30:263-8.
3. Therapeutics Initiative. Selective COX-2 inhibitors : are they safer NSAIDs? Therapeutics Letter 39 January/ February 2001.
4. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis : systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002;325:619-26.
5. Garner S, Fidan D, Frankish R, et al. Celecoxib for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). In : The Cochrane Library, Issue 4, 2002. Oxford : Update Software.
6. Day R, Morrison B, Luza A, et al. A randomised trial of the efficacy and tolerability of the Cox-2 inhibitor rofecoxib vs ibuprofen in patients with osteoarthritis. Arch Intern Med 2000;160:1781-7.
7. Geba GP, Weaver AL, Polis AB, et al. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetominophen in osteoarthritis of the knee. A randomized trial. JAMA 2002;287:64-71.
8. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999;282:1929-33.
9. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al., for the VIGOR study group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
10. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study : a randomised controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55.
11. US Food and Drug Administration. Medical Officer Review. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2.htm (consulté le 01.10.03)
12. Therapeutics Initiative. COX-2 inhibitors update : do journal publications tell the full story ? Therapeutics Letter 43 Nov/Dec/Jan 2001-02.
13. Jüni P, Rutjes A, Dieppe P. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs ? Adequate analysis of the CLASS trial indicates that this may not be the case. BMJ 2002;324:1287-8.
14. US Food and Drug Administration. Medical Officer Review. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b1.htm (consulté le 01.10.03)
15. Acevedo E, Castaneda O, Ugaz M, et al. Tolerability profiles of rofecoxib and Arthrotec. Scand J Rheumatol 2001;30:19-24.
16. Chan F, Hung L, Suen B et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
17. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ, et al. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-9.
18. Konstam MA, Weir MR, Reicin A, et al. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:2280-8.
19. Folia Pharmacotherapeutica 2002;29(9):79-80.
20. Célécoxib et arthrose ou polyarthrite rhumatoïde aussi décevant que le rofécoxib. Revue Prescrire 2000;20(212):803-8.
21. Revue Prescrire 2002;22(232):674 en 2003;23(236):111 en ADRAC 2003;22(1):3.
22. Revue Prescrire 2001;21(219):515-20 en 2002;22(225):121-2.
23. Prodigy. Guidance Osteoarthritis.
24. http://www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/richtlijnnsaid.pdf.