Revue d'Evidence-Based Medicine



BPCO : pas de plus-value de l’association de tiotropium avec fluticasone et salmétérol


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Minerva 2007 Volume 6 Numéro 8 Page 116 - 117


Analyse de
Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease. A randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:545-55.


Question clinique
Quelle est l’efficacité clinique du tiotropium associé au salmétérol ou au salmétérol plus fluticasone versus tiotropium seul chez des patients présentant une BPCO modérée ou sévère ?


Conclusion
Cette étude incluant des patients présentant une BPCO modérée ou sévère et prenant tous du tiotropium, ne montre pas de plus-value de l’ajout d’un deuxième bronchodilatateur et d’un corticostéroïde inhalé sur le nombre d’exacerbations, mais un bénéfice pour des critères secondaires. Le taux de sorties d’étude est important, surtout dans les groupes ne recevant pas de corticostéroïdes inhalés. Les guides de pratique pour la BPCO actuels restent d’application : suivant les besoins du patient, un anticholinergique ou un bèta-2-mimétique sera utilisé à partir du stade II de BPCO et un corticostéroïde inhalé à partir du stade III si des exacerbations fréquentes sont observées et ce dernier traitement ne sera poursuivi qu’en cas de réponse clinique favorable.


 
 

Résumé

 

Contexte

Les bèta-2-mimétiques à longue durée d’action et les anticholinergiques à longue durée d’action entraînent une bronchodilatation via des mécanismes d’action différents, alors que les corticostéroïdes inhalés présentent un effet anti-inflammatoire. Le traitement de la BPCO par une association de ces produits pourrait avoir un effet majoré comparé à la monothérapie. Ceci n’a cependant pas encore été montré.

 

Population étudiée

  • patients >35 ans présentant une BPCO modérée ou sévère, recrutés au sein de 27 cliniques canadiennes
  • antécédents de >10 années-paquets de tabac et d’une exacerbation de BPCO dans l’année écoulée
  • exclusion : asthme ou insuffisance cardiaque avec dysfonction ventriculaire gauche
  • inclusion : 449 patients (42 à 46% de femmes) d’un âge moyen de 68 ans.

 

Protocole d’étude

  • étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, multicentrique
  • participants répartis en trois groupes de traitement durant une année : tiotropium (T)18 µg une fois par jour + placebo bid (n=156) ; tiotropium 18 µg une fois par jour + salmétérol (S) 50 µg bid (n=148) ; tiotropium 18 µg une fois par jour + salmétérol 50 µg bid + fluticasone (F) 500 µg bid (n=145)
  • suivi par contact téléphonique mensuel et consultation à  4, 20, 36 et 52 semaines.

 Mesures des résultats

  • critère de jugement primaire : nombre de patients présentant une exacerbation de BPCO pour laquelle un traitement à base de corticostéroïdes systémiques et/ou d’antibiotiques est nécessaire
  • critères de jugement secondaires : nombre moyen d’exacerbations de BPCO par année- patient, nombre total d’exacerbations requérant une aide médicale urgente, nombre d’hospitalisations pour BPCO ou autres causes, qualité de vie, mesure de la dyspnée et de la fonction respiratoire (VEMS)
  • analyse en intention de traiter.

 

Résultats

  • 40% des patients du groupe tiotropium et du groupe tiotropium + salmétérol versus 25% du groupe tiotropium + salmétérol + fluticasone arrêtent le médicament évalué et > 50% ont continué avec un traitement (en ouvert) à base de corticostéroïdes inhalés et de bèta-2-mimétiques à longue durée d’action
  • pas de différence significative dans le pourcentage de patients qui présentent une exacerbation entre le groupe traité par tiotropium + placebo (62,8%) versus tiotropium + salmétérol (64,8%; RAR -2,0%; IC à 95% de -12,8 à 8,8) ; pas plus de différence significative entre le groupe tiotropium + placebo versus groupe tiotropium + salmétérol + fluticasone (60%; RAR 2,8%; IC à 95% de -8,2 à 13,8)
  • en comparaison avec le groupe tiotropium + placebo, nombre significativement plus faible d’hospitalisations pour cause d’exacerbation de BPCO et amélioration significative de la fonction pulmonaire dans le groupe tiotropium + salmétérol + fluticasone
  • meilleure amélioration de la qualité de vie tant dans le groupe tiotropium + salmétérol que dans le groupe tiotropium + salmétérol + fluticasone en comparaison avec le groupe tiotropium + placebo.

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent que pour les patients atteints de BPCO modérée ou sévère, l’ajout de fluticasone + salmétérol à un traitement de tiotropium ne réduit pas le nombre d’exacerbations, mais améliore la fonction respiratoire, la qualité de vie et la fréquence d’hospitalisation. 

 

Financement

Canadian Institutes of Health Research et l’Ontario Thoracic Society.

 

Conflits d’intérêt

Tous les auteurs ont précédemment reçu un soutien financier de diverses firmes pharmaceutiques, dont les producteurs du tiotropium, salmétérol et fluticasone.

 

Discussion

Considérations sur la méthodologie

La puissance de l’étude avait été calculée pour 5% de sorties d’étude ; les sorties d’étude sont cependant particulièrement élevées : 39% des patients inclus interrompent le traitement évalué, notamment dans les deux groupes qui ne sont pas traités par corticostéroïdes inhalés. L’analyse faite en intention de traiter essaie de pallier ce problème, mais peut également biaiser les résultats. L’intention des auteurs était d’inclure dans l’étude des patients présentant une BPCO modérée et sévère (1). En pratique, les patients inclus semblent présenter surtout une BPCO sévère. La proportion des patients inclus qui, selon les recommandations actuelles de GOLD et de NICE (1), (2), devraient être traités avec des corticostéroïdes inhalés n’est pas claire. Même si la place des corticostéroïdes inhalés dans la BPCO reste imprécise (1,3), ils sont recommandés pour les patients présentant une BPCO sévère à très sévère ainsi que des exacerbations fréquentes (d’après NICE : deux ou plus par an) dans les trois dernières années. 

Le protocole de l’étude n’a pas prévu de comparaison entre le bras T + S et le bras T + S + F et est d’ailleurs de puissance insuffisante à cet effet. Il manque à cette étude un groupe placebo pur ; chaque patient reçoit, en effet, un traitement chronique actif. Les chercheurs partent apparemment de l’idée que le tiotropium peut être considéré comme un traitement de base. Ils ne tiennent pas compte des recommandations tant de GOLD que de NICE qui accordent une place aux bronchodilatateurs à longue durée d’action (tiotropium, salmétérol, formotérol) dans le traitement de la BPCO si les patients continuent à présenter de la dyspnée malgré l’utilisation à la demande de bronchodilatateurs à courte durée d’action (1,2), et pour un confort d’utilisation plus grand.

 

Interprétation des résultats

Le tiotropium est considéré comme une alternative aux bèta-2-mimétiques à longue durée d’action pour le traitement symptomatique des patients atteints de BPCO. Mais l’efficacité des bèta-2-mimétiques est beaucoup mieux établie dans des études cliniques. D’autres études, à plus long terme, confirment que les bèta-2-mimétiques, associés ou non avec des corticostéroïdes inhalés, sont plus efficaces qu’un placebo en termes d’amélioration de la fonction respiratoire et de certains paramètres cliniques. Une toxicité potentielle des bèta-2-mimétiques et une efficacité supérieure potentielle des anticholinergiques ont suscité un intérêt pour le tiotropium qui est le seul anticholinergique à longue durée d’action (4). Cette étude d’Aaron et coll. montre l’absence de différence pour le critère primaire. Il y a, pour le groupe T + S + F, une différence statistiquement significative pour les critères secondaires versus groupe T, mais il n’est pas possible de tirer des conclusions claires et bien étayées sur cette base (5).

Autres études

Une efficacité statistiquement plus importante de l’association de tiotropium avec du formotérol sur les paramètres de la fonction respiratoire n’est décrite que dans une seule petite étude (très) courte (6). Cette recherche, en ouvert, en permutation, inclut 95 patients durant trois fois deux semaines et ne mentionne pas de critères de jugement cliniques. Malgré ces maigres preuves, ce traitement est souvent prescrit.

Pour la pratique

Les résultats de cette étude indépendante ne modifient en rien les guides de pratique validés actuels. Ceux-ci recommandent d’utiliser un anticholinergique ou un bèta-2-mimétique à la demande. Les bronchodilatateurs à longue durée d’action sont à prendre en considération si le patient reste dyspnéique malgré le bronchodilatateur à courte durée d’action. Les corticostéroïdes inhalés peuvent être ajoutés à ce traitement chez les patients présentant une BPCO sévère à très sévère et de fréquentes exacerbations. Etant donné que les patients atteints de BPCO ne forment pas un groupe homogène, il est adéquat de considérer la réponse clinique à l’un ou l’autre de ces traitements comme un critère valide de choix (1,2).

 
 
 

Conclusion

 

Cette étude incluant des patients présentant une BPCO modérée ou sévère et prenant tous du tiotropium, ne montre pas de plus-value de l’ajout d’un deuxième bronchodilatateur et d’un corticostéroïde inhalé sur le nombre d’exacerbations, mais un bénéfice pour des critères secondaires. Le taux de sorties d’étude est important, surtout dans les groupes ne recevant pas de corticostéroïdes inhalés. Les guides de pratique pour la BPCO actuels restent d’application : suivant les besoins du patient, un anticholinergique ou un bèta-2-mimétique sera utilisé à partir du stade II de BPCO et un corticostéroïde inhalé à partir du stade III si des exacerbations fréquentes sont observées et ce dernier traitement ne sera poursuivi qu’en cas de réponse clinique favorable (7).

 

 

 

Références

  1. www.goldcopd.com
  2. National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE-guideline: Management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. NICE, February 2004.
  3. Revision des recommandations “GINA” sur l’asthme, et “GOLD” sur la BPCO. Folia Farmacotherapeutica 2007;34:1-6.
  4. Sturtewagen JP, Chevalier P. Bronchodilatateurs : les anticholinergiques en premier choix dans la BPCO? MinervaF 2007;6(4):52-4.
  5. Lemiengre M, van Driel M. Marketing de critères primaires et secondaires. [Editorial] MinervaF 2006;5(6):81.
  6. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest 2006:129:509-17.
  7. Smeele IJM, van Weel C, van Schayck CP, et al. NHG-Standaard COPD. Huisarts Wet 2007;50:362-79.
BPCO : pas de plus-value de l’association de tiotropium avec fluticasone et salmétérol



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