Résumé

Contexte

• 1 étude d’observation : INR >6 chez 27% des sujets sous warfarine (1)
• enquête en Flandre chez 138 patients sous anticoagulants : 4% avec INR >4 (2)
• risque de complications hémorragiques probablement accru à partir d’un INR >4 (3,4)
• prévention de complications hémorragiques en cas d’excès d’anticoagulation : pas d’étude avec une puissance suffisante montrant une efficacité d’une administration de vitamine K.

Méthodologie

Synthèse méthodique et méta-analyse

Sources consultées

MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, listes de références

Etudes sélectionnées

• études randomisées, contrôlées (N=10)
• études prospectives non randomisées (N=11)
• avec administration de vitamine K
• chez des patients avec INR >4 sans saignement majeur
• sur 758 articles isolés.

Population étudiée: non mentionné.

Mesure des résultats

• critère primaire : atteinte de l’INR cible (1,8 à 4,0) 24 heures après l’administration de vitamine K (sur base unique des RCTs)
• stratification : warfarine versus autre traitement et suivant la valeur initiale d’INR (4-10 versus >10)
• sommation suivant le modèle d'effets aléatoires.

Résultats

Arrêt de l’acénocoumarol versus administration de vitamine K (2 RCTs)

• arrêt de l’acénocoumarol versus prise orale d’1 mg de vitamine K
• pas de différence significative pour le critère primaire
• risque d’INR infrathérapeutique accru : RR 5,7; IC à 95% de 2,3 à 14,0; p<0,001.

Arrêt de la warfarine versus administration de vitamine K (8 RCTs)

• trois RCTs versus placebo : 321 patients avec INR 4-10; 1-2,5 mg vitamine K orale (n=121) ; placebo ou absence de traitement (n=73) ; 0,5-2 mg vitamine K intraveineuse (n=69) ; 0,5-1 mg vitamine K sous-cutanée (n=58); critère primaire : vitamine K orale 82% (IC à 95% 70-93) ; intraveineuse 77% (IC à 95% 60-95) ; sous-cutanée 31% (IC à 95% 7-55) ; placebo ou pas de traitement 20% (IC à 95% 0-47).
• quatre RCTs et 5 études non randomisées : 105 patients avec INR >10; hétérogénéité trop importante ; sommation non possible.

Effets indésirables

• 1 seule étude valide pour ce critère
• 2 études mentionnent une résistance à la warfarine (pas de modification de l’INR sous warfarine)
• 1 étude rapporte 2 cas de résistance à la warfarine dans le groupe recevant de la vitamine K intraveineuse.

Conclusion des auteurs

• en cas d’excès d’anticoagulation, preuves limitées d’une efficacité semblable de l’administration orale et intraveineuse de vitamine K
• preuves limitées d’une plus grande efficacité versus arrêt de la warfarine
• administration sous-cutanée inférieure à l’administration orale et intraveineuse, semblable à celle d’un placebo
• diminution du nombre de saignements sous vitamine K : pas de réponse dans la littérature.

Financement: non mentionné.

Conflits d’intérêt: non mentionné.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

La recherche dans la littérature est systématique : stratégie de recherche bien décrite, pas de restriction. L’extraction des données est réalisée indépendamment par deux chercheurs. Le aveugle et la mention des drop-outs (sorties d’études) et des withdrawals (arrêts de traitements). Un point est attribué pour la présence de chacun des critères. Un point supplémentaire est ajouté ou retranché selon que, séparément, la randomisation et l’insu sont corrects ou non corrects. Sur 5 points possibles, un score inférieur à 3 indique une qualité insuffisante. Le score de Jadad est modifié en ajoutant d'autres critères: mention des effets indisérables, description des analyses statistiques, mention des critères d'éligibilité.">score de Jadad moyen pour les RCTs est bas (3,4 sur une échelle de 8). La publication ne mentionne pas les caractéristiques des patients inclus, ni le contexte de leur recrutement. Les doses et la voie d’administration de vitamine K varient fort, les bras d’études étant dès lors choisis comme unités d’analyse plutôt que chacune des études. Il n’est pas certain que cette technique d’analyse corrige entièrement l’hétérogénéité clinique. Les études sont par ailleurs statistiquement hétérogènes rendant l’interprétation des résultats sommés plus délicate. 

Résultats

Seules 3 RCTs comparent administration de vitamine K avec absence de traitement ou versus placebo. Nous ne savons pas précisément pourquoi l’étude de Crowther, randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo, n’est pas reprise dans cette méta-analyse. Cette étude qui inclut 92 patients montre que l’administration de 1 mg de vitamine K orale apporte une correction de l’INR vers sa cible dans 56% pour 20% avec le placebo (5,6), soit un résultat manifestement moins favorable que dans la méta-analyse ici évaluée. C’est également la seule étude qui évalue si une correction plus rapide de la valeur cible d’INR avec la vitamine K diminue aussi le risque de saignement. Ce risque atteint, à trois mois, 4% après vitamine K versus 17% après placebo. Un seul saignement majeur est observé (trois jours après l’administration de vitamine K). Les autres saignements sont mineurs et se présentent dans un délai de six jours à trois mois (5,6). L’étude de Crowther nous apporte également des renseignements quant à la balance entre risque de saignement lié à un INR élevé et celui de thromboembolie par correction excessive liée à l’administration de vitamine K. Vingt-quatre heures après l’administration, un INR <1,8 est observé chez 16% des patients du groupe vitamine K pour 0% dans le groupe placebo. Un patient présente un infarctus du myocarde 3 jours après la prise de vitamine K. Les patients inclus dans cette étude ont cependant une valeur cible d’INR située entre 2 et 3, et non entre 3 et 4 (comme dans les pathologies valvulaires ou thromboemboliques récidivantes), ce qui peut entraîner une sous-estimation du risque (5,6). Les autres effets indésirables de la vitamine K sont insuffisamment évalués : la résistance à la warfarine n’est pas reprise comme critère de jugement dans la plupart des études et, après 24 heures, les résultats d’INR sont incomplets et hétérogènes dans la plupart des études. L’administration de vitamine K par voie intraveineuse entraîne, dans une étude, un risque d’anaphylaxie (7).

Pour la pratique

Un consensus propose, en cas de présence d’un INR >5 sans saignement, d’arrêter le traitement anticoagulant durant deux jours, de déterminer l’INR plus fréquemment et, après normalisation de celui-ci, de reprendre l’anticoagulation à plus faible dose (8,9). Ce consensus repose principalement sur l’étude de Hylek1 qui montre, chez 562 patients présentant initialement un INR >6, après un arrêt de deux jours de l’anticoagulation, un INR <4 chez 67% et un INR <2 chez 12% des sujets. L’administration de vitamine K (<5 mg par voie orale) est à réserver aux cas d’INR >5 avec risque de saignement ou en cas de nécessité d’une intervention chirurgicale urgente. Pour un seuil d’INR >9, le consensus propose une administration systématique de 5-10 mg de vitamine K par voie orale. En cas d’INR >20 une référence urgente est indispensable8,9.

Conclusion de Minerva

Cette méta-analyse conclut à des preuves d’une normalisation plus rapide d’un INR >4 en cas d’administration de vitamine K orale ou intraveineuse. Elle présente cependant, ainsi que les études qu’elle inclut, d’importantes limites méthodologiques. Deux questions demeurent. L’administration de vitamine K entraîne-t-elle une réduction du risque de saignement ? Eventualité d’effets indésirables (principalement thromboemboliques) ?

Références

1. Hylek EM, Regan S, Go AS, et al. Clinical predictors of prolonged delay in return of the international normalized ratio within the therapeutic range after excessive anticoagulation with warfarin. Ann Intern Med 2001;135:393-400.
2. Mermans D. Anticoagulatie in de huisartsenpraktijk. Huisarts Nu 2001;30:4-9.
3. Hylek EM, Chang YC, Skates SJ, et al. Prospective study of the outcomes of ambulatory patients with excessive warfarin anticoagulation? Arch Intern Med 2000;160:1612-7.
4. Palareti G, Leali N, Coccheri S, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996;348:423-8.
5. Crowther MA, Julian J, McCarty D, et al. Treatment of  warfarin-asso-ciated coagulopathy with oral vitamin K: a randomised controlled trial. Lancet 2000;356:1551-3.
6. Troubles de la coagulation dus aux anticoagulants oraux : faut-il prescrire de la vitamine K ? Folia Pharmacotherapeutica 2001;28:68-9.
7. Fiore LD, Scola MA, Cantillon CE, Brophy MT. Anaphylactoid reactions to vitamin K. J Thromb Thrombolysis 2001;11:175-83.
8. Mermans D. Anticoagulatie in de huisartsenpraktijk. Richtlijnen voor de praktijk. Huisarts Nu 2001;30:10-16.
9. Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the seventh ACCP conference of antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126 (3 Suppl):204S-233S.