Résumé

Contexte

Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent diminuer le risque d’ulcère gastrique hémorragique provoqué par l’acide acétylsalicylique. C’est le motif de la recommandation d’associer un inhibiteur de la pompe à protons à l’acide acétylsalicylique chez des patients ayant présenté une hémorragie gastrique. Le clopidogrel est un traitement alternatif à l’acide acétylsalicylique pour la prévention d’affections cardiovasculaires. Il provoquerait moins fréquemment des saignements gastro-intestinaux. Sa sécurité par rapport à celle de l’association acide acétylsalicylique - inhibiteur de la pompe à protons n’avait pas encore été évaluée.

Population étudiée

Des patients ont été recrutés dans un hôpital d’Hong Kong s’ils étaient hospitalisés pour une hémorragie gastro-intestinale et prenaient une faible dose quotidienne d’acide acétylsalicylique (≤ 325 mg). Ils sont inclus dans l’étude si l’ulcère visualisé à l’endoscopie est guéri après huit semaines, avec des tests négatifs pour la présence d’Helicobacter pylori et en cas de poursuite d’un traitement antiagrégant. Les critères d’exclusion sont: emploi concomitant d’AINS, d’anticoagulants, d’autres antiagrégants, de corticostéroïdes, intervention stomacale à l’anamnèse, allergie à l’acide acétylsalicylique ou au clopidogrel, érosion oesophagienne, dialyse rénale, affection terminale et cancer. Finalement, 320 patients sont inclus dans l’étude, d’un âge moyen de 72 ans (ET 10), dont 65% d’hommes.

Protocole d’étude

Cette étude clinique, prospective, randomisée, en double aveugle, répartit ses sujets soit dans un groupe prenant quotidiennement 75 mg de clopidogrel avec deux placebo (n=161), soit dans un groupe recevant quotidiennement 80 mg d’acide acétylsalicylique avec deux doses de 20 mg d’ésoméprazole (n=159), sur un suivi de douze mois. Les patients sont revus en consultation aux mois 1, 3, 6, 9 et 12, pour un suivi du traitement pris et de ses effets indésirables, un examen clinique et biologique.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est une récidive d’hémorragie gastrique suite à un ulcère peptique visualisé à l’endoscopie. Les critères d’évaluation secondaires sont: pertes de sang gastro-intestinales basses ou non gastro-intestinales, telles qu’hémorragies intracrâniennes et hématurie. L’analyse est faite en intention de traiter.

Résultats

Dans les deux groupes, 94% des patients ont pris au moins 80% des médicaments évalués. Le taux de sortie d’étude est environ de 10% dans les deux groupes. Au total, 34 hémorragies gastro-intestinales sont observées, dont 14 sont liées à un ulcère gastrique ou duodénal (treize dans le groupe clopidogrel et un dans le groupe acide acétylsalicylique + oméprazole). Dix ulcères récidivent au même emplacement que le précédent. L’incidence cumulative pour une hémorragie gastrique après douze mois est de 8,6% dans le groupe clopidogrel versus 0,7% dans le groupe acide acétylsalicylique + oméprazole, soit une différence de 7,9% (IC à 95% de 3,4 à 12,4; p=0,001) à l’avantage de l’association acide acétylsalicylique + oméprazole. Il n’y a pas de différence pour les hémorragies gastro-intestinales basses (incidence cumulative de 4,6% dans les deux groupes). Dans le groupe acide acétylsalicylique + oméprazole, aucune hémorragie non gastro-intestinale n’est observée, au contraire de trois notifications dans le groupe clopidogrel (deux hémorragies intracrâniennes et une hématurie). Le nombre de récidives d’affections ischémiques est semblable dans les deux groupes (neuf dans le groupe clopidogrel pour onze dans le groupe acide acétylsalicylique + oméprazole). Huit patients décèdent dans le groupe clopidogrel et quatre dans le groupe acide acétylsalicylique + oméprazole.

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent que, chez des patients ayant présenté une hémorragie sur ulcère à l’estomac suite à la consommation d’aspirine, l’association d’aspirine avec l’ésoméprazole est plus sûre que le clopidogrel en termes de prévention d’une récidive d’hémorragie gastrique. Cette observation n’apporte aucun argument pour appuyer la recommandation de remplacer l’aspirine par du clopidogrel chez des patients ayant présenté une hémorragie gastrique suite à la consommation d’aspirine.

Financement

Département de gastro-entérologie et d’hépatologie de l’Université Chinoise de Hong Kong.

Conflits d’intérêt

Le premier auteur déclare des honoraires pour consultance pour Pfizer et TAP Pharmaceutical Products.

Discussion

Contexte

Cette étude présente une méthodologie robuste. Les critères d’inclusion et d’exclusion et les critères de jugement sont bien précisés d’emblée. Les patients inclus présentent un risque élevé, avec une intolérance importante à l’aspirine (à de faibles doses) s’exprimant par une hémorragie gastro-intestinale. Les auteurs ne mentionnent pas le motif de l’utilisation de l’ésoméprazole plutôt que l’emploi d’oméprazole. La question de recherche est pertinente à la lumière des guides de pratique de l’American College of Cardiology 1. En Belgique également, un des critères de remboursement du clopidogrel est «intolérance à l’acide acétylsalicylique au vu d’une anamnèse documentée d’hémorragie, d’ulcère».

L’hypothèse des chercheurs - une non infériorité du clopidogrel par rapport à l’acide acétylsalicylique + oméprazole - n’a pu être confirmée. Ils parlent d’un pourcentage élevé non acceptable de récidives d’hémorragies. Nous pouvons nous interroger sur la sécurité du clopidogrel en cas de présence d’un ulcère peptique.

Autres études

Ces observations concordent avec celles d’une étude évaluant le clopidogrel chez 70 patients ayant présenté un ulcère peptique 2. Sur un suivi d’un an, neuf patients (12%) sous clopidogrel présentent une hémorragie gastro-intestinale et, un patient, une perforation. Ces hémorragies gastro-intestinales ont été observées plus fréquemment chez les sujets en ayant déjà présenté une. Les auteurs concluaient à une incidence accrue de récidives sous clopidogrel chez des patients ayant présenté une hémorragie gastro-intestinale. Une autre étude des mêmes auteurs ne montre aucune différence quant à la guérison d’un ulcère actif entre un traitement associant clopidogrel et oméprazole et un autre associant acide acétylsalicylique et oméprazole 3. Une étude incluant 19 185 patients prenant soit 75 mg de clopidogrel par jour soit 325 mg d’acide acétylsalicylique 4, montre moins d’hémorragies gastro-intestinales dans le groupe clopidogrel (1,99% vs 2,66%; p<0,002). La différence entre les deux groupes pour les hémorragies gastro-intestinales sévères n’est cependant pas significative (0,49% pour le groupe clopidogrel et 0,71% pour le groupe acide acétylsalicylique). Cette étude évalue une dose élevée d’acide acétylsalicylique et exclut tous les patients présentant une intolérance à l’aspirine ou une anamnèse d’ulcère peptique.

Pour la pratique

Cette étude amène quand même quelques conséquences importantes pour la pratique. Le clopidogrel ne peut plus être présenté comme une alternative à l’acide acétylsalicylique chez des patients ayant présenté un ulcère ou une hémorragie peptique. Cette affirmation est confortée par les résultats des autres études citées et évaluant le clopidogrel chez des patients à haut risque d’ulcère peptique. Chez ces patients, le clopidogrel n’est pas plus sûr que l’acide acétylsalicylique et son utilisation (avec un coût plus élevé que celui de 80 mg d’acide acétylsalicylique) n’est pas justifiée. Le critère de remboursement «intolérance à l’acide acétylsalicylique au vu d’une anamnèse documentée d’hémorragie, d’ulcère» n’est également plus justifié.

Conclusion

Cette étude montre que l’administration quotidienne d’une association de 80 mg d’acide acétylsalicylique et de deux fois 20 mg d’ésoméprazole entraîne moins de récidives d’hémorragies que celle de 75 mg de clopidogrel chez des patients présentant une anamnèse d’hémorragie gastro-intestinale. Cette observation remet en question la recommandation actuelle de prescrire le clopidogrel chez les patients présentant une intolérance gastro-intestinale à l’acide acétylsalicylique.

Références

1. Braunwald E, Antman E, Beasley J et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segments elevation myocardial infarction – 2002: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). Circulation 2002;106:1893-1900.
2. Ng F, Wong S, Chang C et al. High incidence of clopidogrel-associated gastrointestinal bleeding in patients with previous peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:443-9.
3. Ng F, Wong B, Wong S et al. Clopidogrel plus omeprazole compared with aspirin plus omeprazole for aspirin-induced symptomatic peptic ulcers/erosions with low to moderate bleeding/re-bleeding risk – a single-blind, randomized controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:359-65.
4. Harker LA, Boissel JP, Pilgrim AJ, Gent M. Comparative safety and tolerability of clopidogrel and aspirin. Results from CAPRIE. Drug Saf 1999;21:325-35.