Résumé

Contexte

Malgré de nombreuses études, l’apport du test D-dimères dans le diagnostic de la TVP ou de l’embolie pulmonaire reste imprécis. Cette imprécision est liée, entre autres, à l’existence de différents types de dosage des D-dimères, chacun ayant sa propre sensibilité et spécificité. Quel est le test le plus exact à l’heure actuelle?

Méthodologie

Sources consultées

Les auteurs ont recherché dans PubMed (de 1983 jusqu’en janvier 2003), et dans EMBASE (depuis 1988) toutes les études évaluant les tests D-dimères pour exclure une TVP ou une embolie pulmonaire. La recherche s’est étendue aux références citées dans les études et dans les synthèses originales.

Etudes sélectionnées

Chaque étude a été évaluée par deux auteurs sur base de onze critères d’inclusion 1,2. Ces critères concernent la population de l’étude, le protocole d’étude et la mesure des résultats. Des 108 études dont les résultats sont utilisés dans les analyses, 78 répondent à tous les critères d’inclusion, dont 49 avec une TVP pour critère de jugement et 31 avec une embolie.

Population étudiée

Les études incluent toutes des patients avec suspicion de TVP ou d’embolie pulmonaire. La prévalence moyenne de TVP dans les différentes études est de 36% (IC à 95% de 20 à 78) et celle d’embolie pulmonaire de 25% (IC à 95% de 8 à 62). Sont également inclus, des patients présentant des co-morbidités variables (maladie du tissu conjonctif, atteinte coronaire, infections systémiques, TVP ou embolie pulmonaire à l’anamnèse). Certaines patientes enceintes ou en post-partum, des patients en post-opératoire ou en post-traumatisme sont également repris dans certaines de ces études.

Tests évalués

Les tests D-dimères évalués sont: ELISA conventionnel (8 heures), ELISA quantitatif (chiffré) rapide (35 min.), ELISA semi-quantitatif (colorimétrie) rapide (<10 min.), ELISA qualitatif (positif versus négatif ) rapide (10 min.), test d’agglutination au latex quantitatif (chiffré) (7 à 15 min.), test d’agglutination au latex semi-quantitatif (mesure de l’agglutination) (3 à 4 min.) et test d’agglutination sur sang total (positif versus négatif ) (2 min.). Les tests de référence pour le diagnostic de TVP sont: échographie avec compression, phlébographie ou combinaison des deux examens. Pour l’embolie pulmonaire, il s’agit d’une angiographie pulmonaire, d’une scintigraphie ventilationperfusion ou d’une combinaison des deux ou d’une pléthysmographie avec impédancemétrie.

Mesure des résultats

Les critères de jugement sont la sensibilité, la spécificité, le rapport de vraisemblance positif et négatif des différents tests D-dimères pour le diagnostic de la TVP et de l’embolie pulmonaire.Trois analyses séparées sont proposées. Une première analyse utilise les données de 31 études répondant à tous les critères d’inclusion et comparant au moins deux tests dont un ELISA. Une deuxième analyse est faite avec les résultats des mêmes études associés à ceux de 47 autres études répondant également à tous les critères d’inclusion mais ne comportant pas de test ELISA comparatif (78 études au total). Une étude de sensibilité a été faite, incluant les études précitées et 30 autres études ne répondant pas à tous les critères d’inclusion (108 études au total).

Résultats

Diagnostic de TVP

La première analyse (20 études) montre une meilleure sensibilité des différents tests ELISA par rapport aux tests au latex ou sur sang total. Ces deux dernières séries de tests sont par contre plus spécifiques que les tests ELISA. La deuxième analyse (49 études) confirme ces observations. Le test ELISA conventionnel et le test ELISA quantitatif rapide présentent le rapport de vraisemblance négatif le plus bas (voir tableau). Le rapport de vraisemblance positif n’est pas significativement différent pour tous les tests D-dimères. Les tests ELISA conventionnel, ELISA quantitatif rapide et ELISA qualitatif rapide présentent la variabilité la plus basse en sensibilité.

Tableau: Sensibilité, spécificité, rapport de vraisemblance positif (LH+) et négatif (LH-) des tests ELISA conventionnel et quantitatif rapide pour le diagnostic de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire*.

Diagnostic d’embolie pulmonaire

La première analyse (11 études) montre une sensibilité du test ELISA conventionnel, du test ELISA quantitatif rapide et du test ELISA semi-quantitatif rapide meilleure que celle du le test d’agglutination sur sang total. Ce test d’agglutination sur sang total et le test qualitatif rapide sont plus spécifiques que les autres tests D-dimères. Ces données sont en grande partie confirmées dans la deuxième analyse (31 études). Le test ELISA conventionnel, les tests ELISA rapides quantitatif et qualitatif présentent le rapport de vraisemblance négatif le plus bas. Le rapport de vraisemblance positif n’est pas significativement différent pour tous les tests D-dimères. La variabilité la plus basse de sensibilité est observée pour les tests ELISA.

Etude de sensibilité

Une analyse de sensibilité ne modifie pas les données des deux premières analyses. Une analyse multivariée montre que le choix du test de référence, le type de population et la prévalence de TVP ou d’embolie pulmonaire n’influencent pas les résultats.

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent que les tests ELISA présentent les meilleurs sensibilité et rapport de vraisemblance négatif. Pour exclure une TVP ou une embolie pulmonaire, un test ELISA semi-quantitatif dont le résultat est négatif est aussi fiable qu’une scintigraphie ventilation-perfusion normale ou une échographie avec compression négative.

Financement

Non mentionné.

Conflits d’intérêt

Non mentionnés.

Discussion

Large spectre des études

L’examen des critères d’inclusion nous montre que les études utilisées dans les deux analyses satisfont à toutes les exigences requises pour une recherche diagnostique. L’association d’études évaluant des tests différents élargit en suffisance le spectre de co-morbidité et la distribution d’âge des différents patients. Les prévalences de TVP comme celles d’embolie pulmonaire sont cependant divergentes.

Le test ELISA semi-quantitatif se distingue

Les auteurs accordent leur préférence au test ELISA semi-quantitatif comme test d’exclusion. Leur choix repose sur des arguments solides. L’analyse montre qu’il s’agit du meilleur test et il peut être réalisé rapidement.Le rapport de vraisemblance négatif est d’environ 0,10, ce qui correspond à une force excluante de 10. En d’autres termes, le risque de TVP ou d’embolie pulmonaire après un test négatif est dix fois moindre. Un risque a priori de 5% (risque de TVP chez un patient se présentant en médecine générale avec un oedème malléolaire 3) passe à 0,5%. Il s’agit donc d’un bon argument 4. Ce rapport est principalement déterminé par le faible nombre de résultats faux négatifs. Cependant, chez des patients présentant un risque a priori élevé, ce nombre de sujets faux négatifs est trop important en chiffres absolus pour utiliser ce test comme référence d’exclusion. Le rapport de vraisemblance positif n’atteint pas le seuil de 6. Un résultat positif pour ce test a donc une fonction discriminatoire insuffisante entre vrais et faux positifs 4. Il y a cependant anguille sous roche: les intervalles de confiance (frontières comprenant la “vraie” valeur) pour le rapport de vraisemblance négatif atteignent parfois les limites définies pour des arguments faibles ou même non contributifs. Quand les limites pour ces valeurs sont franchies et que la capacité du test est trop faible pour discriminer faux et vrais négatifs, son utilité peut être remise en question. C’est certainement le cas dans une méta-analyse dont le but est précisément d’obtenir une évaluation plus fiable d’un résultat en rassemblant des données.

Etudes récentes

Les conclusions de cette méta-analyse sont confortées par une recherche clinique récente 5 et une synthèse méthodique 6. Cette synthèse poursuivait le même but que la présente méta-analyse mais elle ne reprend que les études stratifiant, au départ, les patients suivant un risque déterminé par un test de référence. La sommation des résultats ne reprend que les patients à faible risque. Pour le SimpliRed test D-dimères (sang total) le rapport de vraisemblance négatif obtenu est de 0,16 (IC à 95% de 0,27 à 0,10), soit une force excluante de 6. Pour les tests de Ddimères très sensibles (divers ELISA) le rapport de vraisemblance négatif est de 0,05 (IC à 95% de 0,14 à 0,02), soit une force excluante de 20. Ces données confortent le choix d’un test ELISA comme étant le plus fiable. Pour les différentes études reprises dans cette synthèse, le risque a posteriori en cas de résultat de test D-dimères négatif, chez des patients à faible risque, est de 0,5%.

Recommandations pour la pratique

Cette méta-analyse semble montrer qu’un test ELISA semi-quantitatif pour mesurer les Ddimères chez les patients avec suspicion de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire est le test D-dimères le plus performant pour exclure ces diagnostics: un résultat de test négatif chez un patient à faible risque a priori est un argument suffisamment fort pour exclure ces diagnostics. Pour la détermination des D-dimères, le test ELISA semi-quantitatif est donc le premier choix.

La rédaction

Références

1. Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL, for the Evidence-Based Medicine Working Group. Users’ guides to the medical literature III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? JAMA 1994;271:389-91.
2. Offringa M, Assendelft WJJ, Scholten RJPM. Inleiding in evidence based medicine. Klinisch handelen gebaseerd op bewijsmateriaal. Houten/Diegem: Bohn Stafleu Van Loghum, 2000: 33-46.
3. Lamberts H. In het huis van de huisarts. Verslag van het Transitieproject. Lelystad: Meditekst, 1991.
4. Van Puymbroeck H, Boeckx J, Blanckaert F, et al. Klinische logica: van diagnostisch landschap tot diagnose. Huisarts Nu 2004;33:201-13.
5. Wells P, Anderson D, Rodger M, et al. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis: randomised controlled trial. N Engl J Med 2003;349:1227-35.
6. Fancher TL, White RH, Kravitz RL. Combined use of rapid Ddimer testing and estimation of clinical probability in the diagnosis of deep vein thrombosis: systematic review. BMJ 2004;329:821-30.