Résumé

Contexte

Un diagnostic exact de thrombose veineuse profonde (TVP) réduit les complications thrombo-emboliques et évite l’exposition de patients non malades aux risques d’un traitement anticoagulant. Plusieurs études ont montré que la valeur prédictive d’un test D-dimères négatif est élevée et que c’est un marqueur sensible mais non spécifique de TVP. La valeur et la sécurité d’un test D-dimères négatif pour permettre d’exclure une TVP n’avaient pas encore été examinées dans une étude randomisée.

Population étudiée

Les 1 285 patients ambulants avec suspicion de thrombose veineuse profonde ont été recrutés dans cinq centres académiques canadiens. Les patients chez qui une embolie pulmonaire est suspectée, ceux qui ont une espérance de vie limitée ou les patients déjà traités par anticoagulants oraux ou par héparine ont été exclus. Finalement, 1 096 patients ont été inclus, d’un âge moyen de 58,5 ans et avec une proportion de femmes de 58%; 18% présentent des antécédents de TVP, 9% un cancer et 14% ont subi une chirurgie ou sont immobilisés.

Protocole d’étude

Avant de procéder à la randomisation, les patients ont été répartis en fonction d’une liste clinique de scores (voir tableau) en un sous-groupe de TVP peu probable (risque a priori est la probabilité pour un sujet donné d’être malade avant la réalisation d’un acte diagnostique (observation, anamnèse, recherche clinique ou test). Dans une étude de dépistage, le risque a priori est semblable à la prévalence de la maladie examinée dans la population générale. La chance a priori d’un patient qui consulte son médecin est généralement plus élevée que la prévalence dans la population générale, entre autres du fait de la présence de plaintes et/ou des symptômes.">risque a priori faible = score <2; n=601) et un sous-groupe de TVP probable (risque a priori élevé = score >2; n=495). Tous les patients, avec risque a priori faible comme à risque élevé, ont été ensuite randomisés dans un groupe contrôle qui a subi uniquement une échographie avec compression (530 patients au total) et un groupe qui a subi d’abord un test D-dimères (566 patients au total). Patients avec risque a priori faible. Un test D-dimères est exécuté chez 317 des 601 patients présentant un risque a priori bas. Un test négatif exclut d’emblée une TVP (218 patients). Un test positif est suivi d’une échographie avec compression et la TVP est exclue si ce test s’avère négatif (85 patients). Les patients du groupe contrôle (n=284) subissent tous une échographie avec compression.

Tableau: Liste de score clinique pour l’évaluation du risque a priori de TVP 1.

Patients avec risque a priori élevé

Chez 249 des 465 patients présentant un risque a priori élevé, un test D-dimères est exécuté en même temps que l’échographie avec compression. Pour un test D-dimères positif et une échographie avec compression positive, le diagnostic de TVP est confirmé (68 patients).Pour une échographie négative et un test D-dimères négatif, une TVP est exclue (81 patients). Pour une échographie négative avec un test D-dimères positif, l’échographie est répétée une semaine plus tard (100 patients). Les patients du groupe contrôle (n=246) ont tous subi une échographie avec compression.

Les patients présentant une TVP reçoivent un traitement anticoagulant conventionnel. Les patients chez qui une TVP a été exclue ont été invités à prévenir le centre d’études de la survenue d’éventuels symptômes. Un suivi de trois mois est assuré dans le cadre de l’étude.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est la survenue d’une thrombose veineuse profonde ou d’une embolie pulmonaire endéans les trois mois qui suivent l’exclusion d’une thrombose veineuse profonde.

Résultats

La prévalence de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire de la population générale est de 15,7%: 16% dans le groupe contrôle versus 15,5% dans le groupe D-dimères et 27,9% (IC à 95% de 23,9 à 31,8) dans le groupe avec risque a priori élevé versus 5,5% (IC à 95% de 3,8 à 7,6%) dans le groupe avec risque a priori faible. Huit thrombo-embolies veineuses sont survenues parmi les 920 patients chez qui une TVP a été initialement exclue (6/443 patients du groupe contrôle = 1,4%; IC à 95% de 0,5 à 2,9 et 2/477 patients dans le groupe D-dimères = 0,4%; IC à 95% de 0,05 à 1,5). Pas de différence statistiquement significative entre les deux stratégies diagnostiques (p=0,16). La valeur prédictive d’un test positif (Eng: positive predictive value, PPV) est la probabilité qu’une personne avec un test positif ait la maladie ou développe la maladie. La valeur prédictive d’un test positif est calculée en divisant le nombre de personnes malades ayant un test positif (vrais positifs) par le nombre total de personnes ayant un test positif. Valeur prédictive d’un test positif = a / (a + b). La valeur prédictive d’un test négatif (Eng: negative predictive value, NPV) est la probabilité qu’une personne avec un test négatif n’ait pas la maladie ou ne développe pas la maladie. La valeur prédictive d’un test négatif est calculée en divisant le nombre de personnes sans la maladie ayant un test négatif (vrais négatifs) par le nombre total de personnes ayant un test négatif. Valeur prédictive d’un test négatif = d / (c + d)">valeur prédictive négative du test D-dimères pour la population générale est de 96,1% (IC à 95% de 93,3% à 98%), pour le groupe à risque a priori faible de 99,1% (IC à 95% de 96,7 à 99,9) et dans le groupe à risque a priori élevé 89% (IC à 95% de 80,7 à 94,6). Le nombre d’échographies a diminué d’une moyenne de 1,46 examens par patient dans le groupe contrôle à une moyenne de 0,78 examen par patient du groupe test (p=0,008).

Conclusions des auteurs

Les auteurs concluent que chez des patients présentant une suspicion clinique de thrombose veineuse profonde avec risque a priori faible et un test D-dimères négatif, une TVP peut être exclue. Une échographie avec compression n’est pas indispensable chez de tels patients, sans prendre de risque.

Financement

Heart and Stroke Foundation of Ontario et Heart and Stroke Foundation of Nova Scotia (Canada).

Conflits d’intérêt

Le premier auteur a perçu des honoraires d’Agen Biomedical.

Discussion

Etude robuste

La thrombose veineuse reste un défi diagnostique. Peu de bonnes données épidémiologiques sont disponibles concernant cette affection. Une étude prospective scandinave mentionne une incidence annuelle de 1,6 à 1,8 pour 1 000 personnes 2. Wells rapporte une incidence cumulative sur toute la vie de 2 à 5%.

Ce qui est intéressant dans cette étude, c’est qu’il ne s’agit pas d’une étude observationnelle classique qui détermine la valeur d’un test diagnostique (nouveau test versus test de référence), mais qu’il s’agit d’une étude clinique comparant deux procédures diagnostiques entre elles. C’est une étude randomisée, contrôlée, de grande qualité. Le secret d’attribution est correctement mené, seuls les patients ayant souscrit avec consentement éclairé ont été inclus et le caractère aveugle est respecté par les personnes responsables de l’échographie avec compression, les techniciens qui ont exécuté les tests D-dimères et les médecins qui ont noté les résultats.Toutes les procédures diagnostiques sont décrites avec détails.Seuls 1% des patients inclus (quatre dans le groupe test et dix dans le groupe contrôle) sont perdus de vue durant les trois mois de la durée de l’étude. La taille de la population d’étude a été calculée (avec une puissance de 80%) en fonction d’un accroissement de < 0,8% de tous les incidents thombo-emboliques dans le groupe D-dimères. Comme aucune augmentation du nombre d’incidents thrombo-emboliques n’a été notée dans le groupe expérimental, bien au contraire, la conclusion d’une équivalence des deux stratégies diagnostiques en termes de sécurité peut être tirée.

Signification pour la pratique

Cette étude concerne des patients ambulants. Sont-ils comparables aux patients que rencontre le médecin généraliste? Le “Transitieproject” néerlandais a montré que, parmi les patients qui se présentent avec la plainte “oedème malléolaire”, 5% présenteront finalement une TVP 3. La valeur prédictive négative du test D-dimères est certainement correcte pour ce groupe.Nous savons cependant que cette valeur va diminuer si le risque a priori augmente. En appliquant cette valeur aux deux groupes de cette étude, nous obtenons une valeur prédictive négative de 94% pour le groupe avec risque a priori élevé (de 28%) et 99% pour le groupe avec risque a priori faible (de 5%). Quelle est l’importance de cette étude pour la pratique clinique? Les interventions diagnostiques ont pour but de rendre un diagnostic précis plus ou moins probable jusqu’à atteindre un seuil permettant soit d’exclure la maladie suspectée, soit d’entreprendre une action thérapeutique précise.

Un bon argument probant est un test très spécificité d’un test est la proportion de personnes qui n’ont pas la maladie dans une population et qui présentent un résultat négatif pour le test utilisé (par rapport à l’ensemble des personnes qui n’ont pas la maladie). Un test ayant une spécificité élevée donne peu de faux positifs. Spécificité = d / (b + d)">spécifique qui est positif, un bon argument excluant est un test très sensibilité d’un test est la proportion de patients réellement malades dans la population qui présente un résultat positif pour le test utilisé (par rapport à l’ensemble des personnes malades). Un test ayant une sensibilité élevée détecte un nombre élevé d’individus véritablement malades, donc peu de faux négatifs. Sensibilité = a / a + c">sensible qui est négatif. L’échographie avec compression constituait une heureuse avancée pour la mise en évidence ou pour l’exclusion d’une TVP.C’est même devenu un test modèle avec une sensibilité de 98% et une spécificité de 99% (force probatoire de 98, force excluante de 49). L’inconvénient du test est néanmoins qu’il exige du personnel formé, est coûteux en temps et que le patient doit être orienté vers un centre diagnostique. Quelle est la contribution actuelle des tests D-dimères dans le diagnostic de TVP? Une prise de sang reste techniquement simple, mais la qualité des tests D-dimères ne peut se mesurer à celle de l’échographie avec compression. La force probatoire est de 3,5 (faible) et la force excluante de 6,1 (bonne). En raison de la faible force probatoire, ce test ne permet pas une discrimination suffisante entre les vrais positifs et les faux positif est un test positif chez un sujet qui n’a pas la maladie (case « b » dans le tableau à quatre entrées ou tableau de contingence 2 x 2).">faux positifs avec, comme conséquence, un surtraitement. La force excluante est cependant suffisante pour garder le nombre de faux négatifs dans des limites suffisamment basses lorsque le risque a priori est faible. Cette force excluante est néanmoins insuffisante si le risque a priori est élevé, parce que le nombre de patients non traités sur base de ce test négatif resterait trop élevé pour être acceptable 4,5.

Recommandations pour la pratique

Cette étude démontre que lorsqu’une thrombose veineuse profonde est suspectée chez un patient avec risque a priori faible de TVP (5%), sur base d’un score clinique, un test D-dimères négatif représente un bon argument excluant. Chez les patients avec un risque a priori élevé (>15%) une échographie avec compression des membres inférieurs est indiquée en première instance. Chez ces derniers patients, une thrombose veineuse peut être exclue lorsque les deux tests, D-dimères et échographie avec compression, restent négatifs.

La rédaction

Références

1. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet 1997;350:1795-8.
2. Nordstrom M, Lindblad B, Bergqvist D, Kjellstrom T. A prospective study of the incidence of deep vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 1992;232:155-60.
3. Lamberts H. In het huis van de huisarts. Verslag van het Transitieproject. Lelystad: Meditekst, 1991.
4. Van Puymbroeck H, De Wachter J, Blanckaert F, et al. Klinische logica: van aanmeldingsklacht tot diagnostisch landschap. Huisarts Nu 2004;33:123-30.
5. Van Puymbroeck H, Boeckx J, Blanckaert F, et al. Klinische logica: van diagnostisch landschap tot diagnose. Huisarts Nu 2004;33:201-14.