Résumé

Contexte

Le rôle des corticostéroïdes inhalés dans le traitement de l'asthme modéré persistant est bien documenté 1. Ce qui est moins connu, c'est l'efficacité à long terme des corticosteroïdes inhalés sur l'asthme persistant modéré quand ils sont ajoutés, au traitement existant, précocement et à dose relativement faible.

Population étudiée

Entre octobre 1996 et janvier 1998, 7 241 patients asthmatiques âgés de 5 à 66 ans ont été recrutés dans 499 centres dans 32 pays. Ces patients devaient avoir présenté dans les trois mois précédents, des symptômes d'asthme modéré persistant: sibilances, toux, dyspnée ou sensation d'oppression thoracique au moins une fois par semaine, mais non tous les jours.Tous ces patients montraient une réversibilité des atteintes respiratoires obstructives: augmentation d'au moins 12% du VEMS est mesuré à l’aide d’un spiromètre.">VEMS après administration d'un bronchodilatateur à courte durée d'action, ou diminution du VEMS d'au moins 15% après un test d'effort, ou variabilité d'au moins 15% entre les deux valeurs les plus élevées et les deux valeurs les plus basses du débit expiratoire de pointe durant les 14 derniers jours. Les critères d'exclusion sont: symptômes d'asthme ou traitement d'asthme durant les deux dernières années, traitement de plus de 30 jours par corticostéroïde à l'anamnèse, VEMS avant bronchodilatation <60%, VEMS post bronchodilatation <80%, et, enfin, si le médecin traitant juge impossible de postposer un traitement par corticostéroïde local ou par voie générale. L'âge moyen des participants est de 24 ans (ET 15) et 54% sont de sexe féminin. Au départ, le VEMS moyen prébronchodilatation est de 86,5% (ET 13,9) et le VEMS moyen postbronchodilatation est de 96,2% (ET 13,2).

Protocole d'étude

Cette étude randomisée en double aveugle répartit les patients dans un groupe budésonide (n=3 642) et un groupe placebo (n=3 599). Dans le groupe budésonide, durant trois ans, du budésonide est administré une fois par jour, en plus du traitement habituel, via un inhalateur à poudre à la dose de 200 µg (chez les enfants de moins de 11 ans) ou 400 µg.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est le délai entre l'initiation du traitement complémentaire et la survenue de la première exacerbation sévère, définie comme une hospitalisation ou un décès lié à l'asthme. L'analyse est faite en intention de traiter. Les autres critères de jugement sont: utilisation de corticostéroïdes oraux, jours sans asthme, valeurs fonctionnelles respiratoires.Pour les sujets âgés de moins de 11 ans, l'effet sur la croissance est enregistré.

Résultats

Sans différence significative entre les deux bras de l'étude, 2 010 patients ont quitté celle-ci.Les raisons principales en étaient: «retrait du consentement». Dans le groupe placebo, 198 des 3 568 patients présentent au moins une exacerbation sévère, pour 117 des 3 597 patients dans le groupe intervention (HR 0,56; IC à 95% de 0,45 à 0,71; p<0,0001). Les patients du groupe budésonide ont moins souvent recours à des corticostéroïdes oraux (15% versus 23%; OR 0,59; IC à 95% de 0,53 à 0,67; p<0,0001) et présentent également plus de jours sans symptômes que les sujets du groupe placebo (p<0,0001). La fonction respiratoire est mieux améliorée dans le groupe traité par budésonide: par rapport au groupe placebo, sous budésonide l'augmentation de VEMS pré et post bronchodilatation est respectivement de 2,24% et 1,48% (p<0,0001) après un an et de 1,71% (p<0,0001) et 0,88% (p=0,0005) après trois ans. L'efficacité pour ces critères est indépendante des valeurs initiales de fonction respiratoire et du traitement lors de l'inclusion dans l'étude. Pour les patients âgés de moins de 11 ans uniquement, la croissance semble retardée dans le groupe budésonide: en moyenne -1,34 cm après trois ans. Cet effet est surtout observé dans la première année de traitement (0,58 cm) et s'atténue dans les deuxième et troisième années (respectivement 0,43 et 0,33 cm).

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent qu'un traitement à long terme de budésonide en une dose quotidienne diminue le risque d'exacerbations sévères et montre un effet favorable pour ce qui est du contrôle de l'asthme chez des patients présentant depuis peu un asthme persistant modéré.

Financement

AstraZeneca Research and Development

Conflits d'intérêt

Tous les auteurs déclarent des liens avec AstraZeneca: six comme consultants ayant reçu des bourses pour des recherches. Deux auteurs sont des collaborateurs d'AstraZeneca.Les données ont été rassemblées par des personnes employées par AstraZeneca.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

Cette étude présente forces et faiblesses. L'échantillon de patients inclus est hétérogène et, de ce fait, probablement représentative d'une population réelle de patients, mais, d'autre part, 12,5% des patients du groupe budésonide et 23,6% de ceux inclus dans le groupe placebo ont reçu en fin d'étude d'autres corticostéroïdes que celui qui est étudié.

Le nombre de patients inclus est élevé. La probabilité de mettre en évidence une efficacité relativement faible est donc plus élevée (la puissance de l'étude est plus grande): 5 115 des 7 241 patients terminent l'étude. Les auteurs montrent une réduction statistiquement significative du nombre d'exacerbations, et du recours à des corticostéroïdes oraux ou systémiques dans le groupe budésonide et, en surplus, un meilleur contrôle de l'asthme. En chiffres absolus, cet effet favorable exprimé par un nombre plus faible d'exacerbations, semble moins impressionnant: sur trois ans de traitement, 112 exacerbations chez 81 patients sont évitées. Ces observations sont concordantes avec d'autres plus anciennes 2,3, montrant l'effet favorable des corticostéroïdes inhalés sur l'évolution de l'asthme modéré. Ce qui est nouveau dans cette étude, c'est l'efficacité d'une seule prise quotidienne.

Effet sur la croissance

Une autre observation intéressante est l'effet prouvé sur la croissance des enfants âgés de moins de 11 ans: différence moyenne versus placebo de -0,43 cm/an. Cet effet est semblable pour le sous-groupe d'enfants prenant 200 µg/jour et celui des enfants plus âgés prenant 400 µg/jour. L'effet est plus marqué pendant la première année. Quoique portant sur un effet réversible, c'est quand même une indication que de faibles doses de budésonide (200 µg/jour) peuvent avoir un effet systémique mesurable.

Remodelage

L'étude est pertinente parce qu'elle apporte également des éléments pour le «débat sur le remodelage». L'asthme est associé à une réaction inflammatoire chronique de la paroi bronchique et un asthme chronique persistant provoque un remodelage de la paroi bronchique, des lésions pulmonaires obstructives irréversibles et une détérioration plus rapide de la fonction respiratoire 4,6-8. En utilisation régulière, ce médicament montre une réduction significative du nombre d'exacerbations, diminue aussi le recours à des traitements systémiques par corticostéroïdes et permet à de nombreux patients asthmatiques de mener une vie normale. Une question reste cependant ouverte et sans réponse actuelle: l'initiation précoce de corticostéroïdes inhalés a-t-elle réellement une efficacité sur le remodelage de la paroi bronchique, le développement de lésions pulmonaires irréversibles et la dégradation accélérée de la fonction respiratoire?

L'étude fournit également des données intéressantes sur le «décours naturel» de l'asthme. Le VEMS postbronchodilatation, tel que mentionné dans cette étude après un et trois ans, est une mesure plus fiable que le VEMS prébronchodilatation et pourrait être considéré comme une mesure des lésions pulmonaires obstructives irréversibles (et donc comme un indicateur indirect du «décours naturel de la maladie») 9. Le VEMS postbronchodilatation (exprimé en pourcentage de la valeur prédite) a diminué dans le groupe budésonide et dans le groupe placebo, aussi bien après un an qu'après trois ans. Dans une population normale, des chiffres restant constants sont attendus. Si les corticostéroïdes ont un effet sur le «remodelage» de la paroi bronchique, la chute du VEMS devrait être moindre dans le groupe budésonide. Les différences entre les VEMS des deux groupes restent effectivement statistiquement significatives, mais les valeurs semblent toutefois converger.En d'autres termes, cette étude ne peut démontrer une efficacité sur le «décours naturel» de l'asthme («disease modifying effect»). D'autres études à grande échelle restent nécessaires pour préciser cette question.

Conclusion

Cette étude montre que, chez des patients présentant un asthme modéré, l'administration prolongée d'une dose relativement faible de budésonide, en complément de leur traitement, diminue significativement le risque d'exacerbations sévères. Cette efficacité est cependant limitée et non démontrée sur l'évolution naturelle de l'asthme.

Références

1. Dennis RJ, Solarte I, FitzGerald JM. Effects of treatments for chronic asthma. Clin Evid 2004;11:1970-81.
2. Selroos O, Pietinalho A, Lofroos AB, Riska H. Effect of early vs late intervention with inhaled corticosteroids in asthma. Chest 1995;108:1228-34.
3. van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, Waalkens HJ et al. Dutch CNSLD Study Group. Remission of childhood asthma after long-term treatment with an inhaled corticosteroid (budesonide): can it be achieved? Eur Respir J 1994;7:63-8.
4. Geijer RMM, Van Hensbergen W, Bottema BJAM et al. NHG-Standaard Astma bij volwassenen: Behandeling. Huisarts Wet 2001;44:153-64.
5. Lange P, Parner J, Vestbo J et al. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998;339:1194-2000.
6. GINA Workshop Report. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update oktober 2004. http://www.ginasthma.com (consulté le 07.12.04)
7. Kegels E, De SutterA, Michels J, Van Peer W. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Astma bij volwassenen. Huisarts Nu 2003;32:275-300.
8. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). 2004 Update to the British guideline on the management of asthma (consulté le 07.12.04)
9. Tattersfield AE, Harrisson TW. Low dose budesonide for asthma. [Commentary] Lancet 2003;361:1066-7.