Résumé

Contexte

Différentes études1,2 ont montré que les statines ont un effet stabilisant sur le développement de la plaque de cholestérol dans l’intima des artères. Ceci devrait permettre une meilleure perfusion artérielle.

Population étudiée

Sont inclus dans cette étude 364 patients âgés de plus de 25 ans, présentant une claudication intermittente stable, existant depuis plus de six mois. Les critères d’inclusion sont: un Index Cheville Bras (ICB) au repos <0,9, qui diminue de 20% une minute après la fin d’une épreuve d’effort standardisée sur tapis roulant et un LDL-cholestérol <160 mg/dl (4,14 mmol/L). Les patients qui avaient eu endéans les six mois précédant le début de l’étude soit un infarctus, un AVC ou un AIT, soit une procédure de revascularisation coronaire ou périphérique, soit une période d’angor instable ou de TVP dans les trois mois précédents, ont été exclus. Les patients qui participaient à un programme de revalidation ont également été exclus. Pas de différence entre les patients des différents bras de l’étude en ce qui concerne les facteurs cardiovasculaires, l’usage des antiagrégants, anticoagulants, anti-hypertenseurs et vasodilatateurs. L’âge moyen des participants est d’environ 68 ans, 35 à 46% sont fumeurs et de 15 à 19% présentent un diabète. La durée de marche maximale oscillait entre 174±18 et 266±16 secondes et la durée de marche indolore entre 121±9 et 137±10 secondes. L’ICB oscille de 0,59±0,01 à 0,62±0,002.

Protocole de l’étude

Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, les patients ont été répartis entre un groupe traité avec 10 mg d'atorvastatine (n=120), un autre avec 80 mg d'atorvastatine (n=120) et un groupe placebo (n=114).L’étude s'est déroulée sur une période d’un an.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est la modification du temps de marche maximal après douze mois. Les critères de jugement secondaires sont la modification de la durée de marche indolore, le status fonctionnel mesuré à l’aide de différentes échelles (SF-36, WIQ, LOPAR), l’ICB et l’incidence des accidents vasculaires périphériques (claudication accrue, ischémie de repos, revascularisation périphérique, amputation d’un membre) et des incidents cardiovasculaires (infarctus du myocarde, AVC, décès d'origine vasculaire). L’analyse s’est faite en intention de traiter.

Résultats

Suite à la fin prématurée de l'étude dans un des centres, les données de dix patients furent perdues. Les données de 354 patients sont donc prises en considération pour l’analyse. Après un traitement durant un an, il n’y a pas de différence statistique dans la durée de marche maximale entre les différents groupes (accroissement de 90±18 secondes dans les groupes atorvastatine versus 50±12 secondes dans le groupe placebo; p=0,37). La durée de marche indolore est augmentée de 81±15 secondes (accroissement de 63%) dans le groupe atorvastatine 80 mg, comparée à 39±8 secondes (accroissement de 38%) dans le groupe placebo (différence de 39±8 secondes; p=0,025). Pas de différence significative entre le groupe atorvastatine 10 mg et le groupe placebo. L’ICB reste inchangé. Seule l’échelle LOPAR montre une croissance des activités physiques dans le groupe atorvastatine. Cinq patients sont décédés dans le groupe atorvastatine, versus un dans le groupe placebo. Cinq incidents cardiovasculaires majeurs sont enregistrés dans le groupe atorvastatine 10 mg, quatre dans le groupe atorvastatine 80 mg et trois dans le groupe placebo ainsi que trois incidents vasculaires périphériques dans l’ensemble des groupes atorvastatine, contre neuf dans le groupe placebo (RRR 66%; p=0,003; NST 16).

Conclusions des auteurs

Les auteurs concluent que l’atorvastatine améliore la durée de marche indolore et les activités physiques des patients atteints de claudication intermittente. Ces patients en plus du gain au niveau de leur risque cardiovasculaire, enregistreraient un bénéfice en termes de qualité de vie.

Financement

Pfizer, Inc.

Conflits d'intérêt

La firme qui finance l'étude est impliquée dans la réalisation de son protocole, son suivi, la récolte et l'analyse de ses données et dans sa publication.

Discussion

Contexte

Dans le "Transitieproject" amstellodamois, l’incidence de la claudication intermittente est de 2,8 cas pour mille patients par an: 2,7 chez les hommes et 3 chez les femmes. L’incidence est de 0,5 pour mille par an pour la catégorie d’âge de 25-44 ans mais croît à 12,6 pour mille par an pour la catégorie d’âge au-delà de 75 ans 3. Cette maladie est progressive. En effet, une personne présentant un ICB de 0,5, risque 13 fois plus de ne quasi plus pouvoir se déplacer après deux ans, en comparaison avec une personne avec un ICB normal 4. Dans l’étude HPS un RRR de 19% (NST 18) est constaté dans le groupe des artériopathies périphériques sans coronaropathie, pour le critère de jugement combiné 5.

Pertinence clinique

Le protocole de l’étude, la randomisation, l’attribution en aveugle, le choix des instruments de mesure fiables et l’analyse statistique répondent aux normes de qualité.Les résultats se contredisent néanmoins. En effet,la durée de marche maximale n’est pas statistiquement significativement modifiée en opposition avec le temps de marche indolore, qui, est lui significativement augmenté dans le groupe atorvastatine 80 mg. L'examen de l'importance de ce gain, nous permet d'affirmer qu'il semble franchir le seuil d'une signification statistique. Cependant, une amélioration de 42 secondes peut difficilement être acceptée comme cliniquement pertinente. Une étude similaire avec de la simvastatine a présenté, avec un gain de 95 secondes, un score statistiquement encore meilleur (p<0,0001) 6, mais pour le patient, l’épicier, le boucher ou le banc suivant dans le parc restent tout aussi difficiles à atteindre.

Pour les critères de jugement secondaires, l’incidence d’artériopathie cardiaque ou périphérique, l’étude ne dispose pas d’une puissance statistique est la probabilité que l’hypothèse nulle soit rejetée dans une étude et que cette dernière puisse donc mettre en évidence une association réellement existante. La puissance est déterminée par différents facteurs parmi lesquels, la fréquence de la maladie étudiée (prévalence), la taille de l’effet du traitement, le protocole de l’étude et la taille de l’échantillon. Lors de l’instauration de l’étude, les chercheurs optent pour une certaine puissance en fonction de laquelle l’importance de l’échantillon est déterminée. Une puissance statistique de 80% est généralement considérée comme le minimum exigible. Ce qui signifie qu’il existe 80% de chance que l’étude puisse mettre un effet en évidence.">puissance suffisante pour démontrer quoi que ce soit. Des valeurs p sont pourtant mentionnées pour la différence entre les deux groupes. Ceux-ci sont bien statistiquement significatifs, mais les risques relatifs avec intervalle de confiance ne sont pas mentionnés. Un truc pour mettre le lecteur moins critique sur une mauvaise piste? Les conclusions des auteurs sont pour le moins expéditives d’autant plus que les instruments qui évaluent la qualité de la vie donnent des résultats contradictoires.

Deux interventions non médicamenteuses sont judicieuses. L’arrêt du tabagisme aurait surtout un effet sur la progression de la maladie et permettrait ainsi de diminuer le nombre d’interventions. Une méta-analyse n’a cependant pas pu montrer d'allongement de la distance de marche, en raison de l’hétérogénéité des résultats 7,8. La mobilisation allongerait la distance de marche de 150% et permettrait une augmentation du temps de marche indolore de six minutes 9.

Recommandations pour la pratique

Cette étude arrive à la conclusion qu'un traitement par 80 mg par jour d'atorvastatine durant un an, chez des patients présentant une artériopathie occlusive périphérique, permet d’allonger la durée de marche indolore. Cet allongement est cependant si réduit (42 sec) que sa pertinence clinique peut être mise en doute. Deux interventions non médicamenteuses ont prouvé leur utilité chez des patients présentant une artériopathie périphérique: la mobilisation et l’arrêt du tabagisme. En outre, les différents risques cardiovasculaires doivent être pris en charge chez ces patients, comme le recommandent les guides de bonne pratique.

La rédaction

Références

1. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE, Albers JJ. Lipid lowering and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation 1993;87:1781-91.
2. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicenter Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344:633-8. Erratum in Lancet 1994;344:762.
3. Okkes IM, Oskam SK, Lamberts H. Van klacht naar diagnose. Episodegegevens uit de huisartspraktijk. Bussum: Coutinho, 1998.
4. Mcdermott MM, Liu K, Greenland P et al. Functional decline in peripheral arterial disease. Associations with ankle brachial index and leg symptoms. JAMA 2004;292:453-61.
5. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2002;360:7-22.
6. Aronow WS, Nayak D, Woodworth S, Ahn C. Effect of simvastatin versus placebo on treadmill exercise time until the onset of intermittent claudication in older patients with peripheral arterial disease at six months and at one year after treatment. Am J Cardiol 2003;92:711-2.
7. Smith I, Franks PJ, Greenhalgh RM et al. The influence of smoking cessation and hypertriglyceridaemia on the progression of peripheral arterial disease and the onset of critical ischemia. Eur J Vasc Endovasc Surg 1966;11:402-8.
8. Girolami B, Bernardi E, Prins MH et al.Treatment of intermittent claudication with physical training, smoking cessation, pentoxifylline or nafronyl. Arch Intern Med 1999;159:337-45.
9. Leng GC, Fowler B, Ernst E. Exercise for intermittent claudication (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004.