Résumé

Contexte

Une HBP peut provoquer des signes cliniques urinaires de rétention et/ou irritatifs. Parmi les hommes de plus de 45 ans, 10,3% s’en plaignent, et l’incidence augmente également avec l’âge 1. Les traitements sont soit l’abstention thérapeutique (en l’absence de complication et en présence de symptômes acceptables pour le patient), soit une option chirurgicale, soit un traitement médical. Parmi les médicaments, deux catégories ont fait l’objet d’études valides: les α  -bloquants, qui ont une action rapide mais ne modifient pas le volume prostatique, et les inhibiteurs de la 5 α  -réductase qui diminuent le volume prostatique (en empêchant la transformation de la testostérone en dihydrotestostérone). Cette étude est la première publication concernant un traitement prolongé (supérieur à un an) par une association de molécules issues des deux classes.

Population étudiée

Cette étude inclut 3 047 hommes âgés d’au moins 50 ans (médiane de 62 ans), en majorité de race blanche, présentant un score AUA (American Urological Association) de 8 à 30 (sur une échelle de 0 à 35 points) avec un débit urinaire maximal de 4 à 15 ml/sec et un résidu vésical >125 ml. Sont exclus, les sujets avec trai tement (médical ou chirurgical) précédent d’HBP, avec pression artérielle basse (<90/70 mmHg) ou taux de PSA élevé (>10 mg/ml).

Protocole de recherche

L’étude est randomisée, en double-aveugle, multicentrique (EU), contrôlée, et répartit les sujets dans 4 groupes: placebo, doxazosine seule, finastéride seule et doxazosine + finastéride. La dose de finastéride est de 5mg quotidiens. La dose de doxazosine est augmentée progressivement, par intervalle d’une semaine, de 1mg au départ jusqu’à 8mg par jour (sauf intolérance, et dans ce cas 4mg/j). L’étude a duré en moyenne 4,5 ans. L’ analyse des résultats se fait intention de traiter doit être complétée par une imputation de ces résultats manquants dans les différents bras d’étude.">en intention de traiter.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire (composite) est la progression clinique générale définie par une augmentation du score AUA de 4 points par rapport à sa valeur de départ, une rétention urinaire aiguë (RUA) voire une insuffisance rénale, des infections urinaires récurrentes ou une incontinence urinaire. Les critères de jugement secondaires sont les modifications du score AUA, le débit urinaire maximal, les interventions chirurgicales, les modifications du PSA et du volume prostatique.

Résultats

Le suivi a été supérieur à 95%, mais avec un pourcentage d’arrêt de traitement actif de 18 à 27%. Les principaux résultats sont repris en annexe (voir tableau).Les résultats globaux à 4,5 ans sont mentionnés mais ce sont des résultats à 4 ans qui sont analysés en détail! Pour le critère primaire, la doxazosine montre une RRR de 39% (p<0,001) versus placebo, pour une RRR de 34% (p<0,002) en faveur de la finastéride et une RRR de 66% (p<0,001) pour l’association des 2 qui est également significativement plus efficace que chacune des molécules employées séparément.

Tableau: Nombre de patients présentant un des critères de jugement à 4,5 ans et 4 ans, incidence cumulée (en % avec intervalle de confiance à 95%) et NST.

Pour les effets indésirables, les différences significatives versus placebo sont, pour la doxazosine, les vertiges, l’hypertension orthostatique, l’asthénie, des réactions allergiques et de la somnolence, et pour la finastéride, des troubles d’érection, une diminution de la libido et une éjaculation anormale. L’association des deux médicaments cumule tous ces effets indésirables (sauf les réactions allergiques), plus un oedème périphérique et de la dyspnée. Quatre cas de cancer du sein sont décrits dans les groupes prenant de la finastéride.

Conclusions des auteurs

Les auteurs concluent à la sécurité et à la plus grande efficacité de l’association de doxazosine et de finastéride sur la progression clinique de l’HBP par rapport aux deux molécules prises en monothérapie. L’association réduit également les RUA et le recours à la chirurgie invasive.

Financement

L’étude est financée par le National Institutes of Health et les firmes Merck et Pfizer.

Conflits d’intérêts

Les auteurs mentionnent avoir reçu des contributions financières ou avoir des intérêts auprès de différentes firmes pharmaceutiques.

Discussion

Commentaires sur la méthodologie

La méthodologie de cette étude est correcte et le suivi des sujets de 95%. Dans proportion de personnes qui développe une maladie au cours d’une période déterminée. Elle se calcule en divisant le nombre de nouveaux cas survenus au cours de la période d’étude par le nombre de personnes dans la population n’ayant pas cette maladie au début de cette période d’étude. Le taux d’incidence se calcule en divisant le nombre de nouveaux cas de maladies au cours d’une période déterminée par la « population à risque ». La « population à risque » est déterminée par le nombre total d’unités de temps pendant lesquelles la population étudiée est soumise au risque de développer la maladie, par exemple pour 1 000 patients-année. ">incidence cumulée des événements qui correspondent au critère primaire composite, atteignant 17% au total dans le groupe placebo, c’est de loin le nombre de sujets qui voient leur score AUA augmenter de 4 points au moins qui est le plus important: 14%. Le score international I-PSS est une version complétée de celui de l’American Urological Association (AUA) utilisé dans cette étude. Il permet de distinguer 3 catégories selon que le score est léger, modéré ou sévère. Dans cette étude, les sujets ont, au départ, un score modéré à sévère (moyenne et médiane de 17). L’évolution des TUBA est variable et il n’existe pas de facteur prédictif d’évolution reconnu dans les guidelines 1. Parmi les complications de l'HBP c'est la rétention urinaire aiguë (RUA) qui est la plus fréquente et c'est elle qui est évaluée dans cette étude. Les autres complications (infections urinaires récidivantes et insuffisance rénale) sont trop rares dans cette étude pour permettre des conclusions à leur propos. Une RUA se produit dans 2,4% pour le groupe de placebo et 0,5% dans le groupe traitement associé, soit une différence absolue de risque est égale à la différence entre le risque de survenue d’un événement dans le groupe exposé (dans une étude d’observation) ou le groupe intervention (dans une étude expérimentale) et ce risque dans le groupe non exposé ou le groupe contrôle. Si le risque diminue, cette différence de risque est appelée réduction absolue du risque (RAR) ; si le risque augmente, l’expression accroissement absolu du risque (AAR) est utilisée.">RAR de 1,9% et un NNT = 1/RAR *100.">NST de 53. Il faut noter une diminution du score moyen AUA (par rapport aux valeurs initiales) dans tous les groupes, y compris le groupe placebo, ce qui traduit bien l’évolution variable de l’HBP. Une analyse du sous-groupe des hommes présentant une PSA initiale d’au moins 4 mg/ml ou un volume prostatique d’au moins 40 ml montre des résultats plus favorables globalement (détails non mentionnés).

Monothérapie ou association?

Les α  -bloquants utilisés dans le traitement de l’HBP (térazosine, tamsulosine, alfuzosine, doxazosine) améliorent les symptômes, sans différence établie entre eux 2. Les inhibiteurs de la 5 α  -réductase utilisés actuellement dans cette indication sont la finastéride et la dutastéride. La finastéride est le mieux évaluée 3. Il n’existe pas d’étude solide comparant les deux classes de médicaments à la chirurgie 4. A plus court terme (6 mois), les α  -bloquants améliorent plus les symptômes que les inhibiteurs de la 5 α  -réductase, qui ne réduisent significativement le volume de la prostate qu’après 6 mois 5 . Le taux d’arrêt de ces médicaments en cours d’étude est d’ailleurs important: 24% dans l'étude analysée ici, 30% dans une étude sur la finastéride 6. A l’arrêt de l’inhibiteur de la 5 α  -réductase, la prostate reprend son volume initial.

Les études à 6 mois 7 ou à 12 mois 8,9 de l’association des 2 types de molécules ne montrent pas de bénéfice de leur association par rapport aux molécules administrées en monothérapie. Dans cette étude l’association est significativement plus efficace sur les symptômes (score AUA) que la finastéride seule ou le placebo, mais non significativement par rapport à la doxazosine qui est plus efficace sur ce critère que la finastéride. Il faudrait pouvoir analyser des données stratifiées (non disponibles) pour confirmer un intérêt de la finastéride limité aux HBP avec volume prostatique élevé au départ. Un taux de réponse à cette molécule de 25 à 33% est issu d’une revue de la littérature 4. Elle pourrait sur 5 ans de traitement, réduire de 55% (IC à 95% 41-65) le recours à la chirurgie 10.

Effets indésirables des médicaments

Les effets indésirables ne sont, dans l’ensemble, pas graves mais peuvent interférer avec la qualité de vie du patient. La possibilité de leur survenue doit être discutée avec le patient pour mieux orienter le choix thérapeutique en fonction de ses désirs et craintes. La survenue de cancer du sein, attribuée au hasard par les auteurs, est également décrite dans une étude avec la dutastéride 5. Une augmentation du nombre de cancers prostatiques de haut grade avec les inhibiteurs de la 5 α  -réductase est possible 11 , dans un cadre de réduction ou de report d’apparition du nombre total de cancers prostatiques avec la finastéride 12. Un usage prolongé de la doxazosine a provoqué une surmortalité par insuffisance cardiaque dans l’étude ALLHAT 13,14 (bras d’étude arrêté prématurément pour cette raison).

Médicaments ou chirurgie pour l’HBP?

La littérature ne permet pas de définir une stratégie basée sur les preuves. Seuls des consensus professionnels existent. L’ANAES 1 propose, par exemple:

- une abstention thérapeutique si les symptômes sont acceptables,

- un traitement recommandé si complications (chirurgical pour les complications les plus sévères, chirurgical ou médical pour les autres),

- un traitement possible (médical ou chirurgical) en dehors des complications.

Les inhibiteurs de la 5 α  -réductase pourraient constituer un traitement acceptable pour les patients avec TUBA et volume prostatique >40cc 3.

Conclusion

Cette étude montre qu’un traitement associant de la doxazosine et de la finastéride réduit globalement la survenue d’aggravation ou de certaines complications de l’HBP. Le traitement est fort coûteux pour le patient, non dénué d’effets indésirables, sur la qualité de vie entre autres, et efficace après plusieurs mois seulement. Sa place par rapport à un traitement chirurgical reste à déterminer.

Références

1. Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé (ANAES). Prise en charge diagnostique et thérapeutique de l’hypertrophie bénigne de la prostate. Mars 2003. www.anaes.fr
2. Webber R. Benign prostatic hyperplasia. Clin Evid 2003;10:605-11.
3. De la Rosette J, Alivizatos G, Madersbacher S et al. EAU guidelines on benign prostatic hyperplasia (BPH). Eur Urol 2001;40:256-63.
4. Verhamme KM, Dieleman JP, Bleumink GS et al. Incidence and prevalence of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in primary care - the TRIUMPH Project. Eur Urol 2002;42:323-8.
5. McConnell J, Roerhorn C, Bautista M et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003;349:2387-98.
6. Roehrborn C, Boyle P, Nickel C et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002;60:434-41.
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8. Vaughan E. Medical management of benign prostatic hyperplasia - Are two drugs better than one? N Engl J Med 2003;349:2449-51.
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10. McConnell J, Bruskewitz R, Walsh P et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 1998;338:557-63.
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13. Kirby R, Roehrborn C, Boyle P et al. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT) trial. Urology 2003;61:119-26.
14. De Cort P. Doxazosine, een alpha-blokker, versus chloortalidon bij hypertensie. Huisarts Nu (Minerva) 2002;31(4):201-4.

Noms de marque

Alfuzosine: Xatral®

Doxazosine: non commercialisé en Belgique

Dutastéride: Avodart®

Finastéride: Proscar®

Tamsulosine: Omic®

Térazosine: Hytrin®