Résumé

Contexte

La fibrillation auriculaire (FA) ou atriale est le trouble persistant du rythme cardiaque le plus fréquent. Sa prévalence atteint 1,7 % dans la population générale, mais, après l’âge de 65 ans, elle atteint 10 % des personnes 1. Elle est associée à une qualité de vie amoindrie et à un risque augmenté d’infarctus (x 5) ou de décès (x 2) 2. Deux stratégies thérapeutiques de la FA sont possibles : soit essayer de rétablir le rythme sinusal et de le maintenir (contrôle du rythme) soit laisser la FA persister en contrôlant la réponse ventriculaire malgré le trouble du rythme (contrôle de la fréquence). À première vue le contrôle du rythme (restauration de la fonction électrique normale du cœur) semble préférable. Il n’existait cependant pas, avant ces études AFFIRM et RACE, d’études randomisées comparant ces deux stratégies de traitement sur des critères de jugements forts.

Population étudiée

Cette étude inclut 4 060 patients présentant une FA paroxystique persistante et un risque absolu de décès ou d’accident vasculaire cérébral (AVC) accru selon les chercheurs. L’âge moyen est de 70 ans (ET 9) et les comorbidités les plus fréquentes sont l’hypertension (60 %) et une ischémie coronarienne (26 %), 23 % des participants ayant une anamnèse d’insuffisance cardiaque. Dans 35 % des cas, il s’agit d’un premier épisode de FA. 18 % des patients avaient déjà reçu un anti-arythmique. Les groupes contrôle du rythme et contrôle de la fréquence sont comparables au point de vue âge, sexe, comorbidité cardio-vasculaire et durée de la FA.

Protocole d’étude

Dans cette étude randomisée, multicentrique, les patients sont répartis en deux groupes. Dans le groupe contrôle de la fréquence (n = 2 027), la fréquence car-diaque-cible est de 80/minute au repos et de 100/minute après six minutes de marche. Le contrôle est acquis par l’administration de ß bloquants, d’anta-gonistes du calcium (vérapamil et diltiazem) et/ou de digoxine. Dans le bras contrôle du rythme (n = 2 033), la remise en rythme sinusal est faite par administration d’amiodarone, d’un anti-arythmique de classe I et/ou de sotalol. Dans les deux groupes un INR entre 2 et 3 est ciblé par warfarine. Dans le groupe contrôle du rythme, la warfarine pouvait être arrêtée en cas de maintien du rythme sinusal durant un mois.

Mesure des résultats

La mortalité totale est le critère de jugement primaire. Le critère de jugement secondaire est composite : décès, AVC ischémique ou hémorragique et arrêt cardiaque. L’analyse se fait en intention de traiter et également en sous-groupes.

Résultats

Le follow-up moyen est de 3,5 ans. En cours d’étude, 248 patients passent du groupe contrôle de la fréquence dans le groupe contrôle du rythme (généralement en raison de symptômes d’insuffisance cardiaque) et 594 patients font le chemin inverse (principalement en raison de l’impossibilité de maintien du rythme sinusal ou d’intolérance aux médicaments). La warfarine est prescrite à 85 % des patients du groupe contrôle de la fréquence versus 70 % de ceux du groupe contrôle du rythme. Après 5 ans, 25 % du groupe contrôle de la fréquence sont en rythme sinusal et 80 % ont une fréquence cardiaque acceptable. Par contre, 63 % du groupe contrôle du rythme présentent un rythme sinusal. Après 5 ans, la mortalité est aussi élevée dans le groupe contrôle du rythme, 23,8 % (356 décès), que dans le groupe contrôle de la fréquence, 21,3 % (310 décès). Cette différence n’est pas significative (HR 1,15; IC à 95 % de 0,99 à 1,34; p = 0,08). Il n’existe également pas de différence significative pour le critère de jugement secondaire (p = 0,33). Une augmentation significative des torsades de pointes (0,8 % versus 0,7 %; p = 0,007) et des hospitalisations (80 % versus 73 %; p < 0,001) est observée dans le groupe contrôle du rythme. Pas de différence significative pour les autres effets cardiaques ou non cardiaques indésirables. Une analyse en sous-groupe montre que la tendance d’un risque de décès accru dans le groupe contrôle du rythme est surtout évidente chez les patients les plus âgés (> 65 ans) et chez ceux qui présentent une pathologie coronarienne ou une hypertension.

Conclusions des auteurs

Les auteurs concluent qu’un contrôle du rythme n’offre pas d’avantage par rapport à un contrôle de la fréquence au point de vue survie. Un avantage du contrôle de la fréquence est le moindre nombre d’ef-fets indésirables. Une anticoagulation doit être envisagée chez ces patients à haut risque.

Financement

L’étude est financée par la National Heart Lung an Blood Institute (U.S.)

Conflits d’intérêts

Les auteurs ont des liens financiers avec différentes firme pharmaceutiques comme Medtronic, Cardiome Pharma, AstraZeneca, Proctor & Gamble, Orion Pharma, Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Synthelabo, 3-M Pharmaceuticals, Pfizer, Solvay, CryoCor, Bayer, Novartis.

Population étudiée

L’étude RACE inclut 522 patients présentant une FA paroxystique persistante (épisode persistant ne dépassant pas un an) ou un flutter, traités, dans les deux années précédentes, au moins une fois par cardioversion électrique. L’âge moyen est de 68 ans (ET 9). La moitié des participants présentent une anamnèse d’insuffisance cardiaque, et de 26 % à 29 % une histoire d’hypertension. Un passé d’insuffisance coronarienne est observé dans 43 % du groupe contrôle de la fréquence et pour 55 % dans le groupe contrôle du rythme (p = 0,007).

Protocole d’étude

Dans le groupe contrôle du rythme (n = 266), après cardioversion électrique, une dose quotidienne de 160 à 320 mg de sotalol est administrée. Une première rechute est traitée par cardioversion électrique suivie d’une dose quotidienne de 200 à 300 mg de flécaïnide ou de 450 à 900 mg de propafénone. Une deuxième rechute est traitée par cardioversion électrique suivie d’une dose quotidienne de 600 mg d’amiodarone. Dans le groupe contrôle du rythme (n = 256), des ß bloquants, des inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques et/ou de la digoxine (chacun seul ou en association) sont prescrits en ciblant une réponse ventriculaire au repos < 100/minute. Dans les deux groupes, un INR de 2,5 à 3,5 est visé par administration d’acé-nocoumarol ou de phenprocoumone. Après maintien du rythme sinusal pendant un mois dans le groupe contrôle du rythme, le traitement anticoagulant oral pouvait être remplacé par 80 à 100 mg d’aspirine.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est composite : décès cardiovasculaires, insuffisance cardiaque, complications thrombo-emboliques, saignements, implantations de pace-maker et effets indésirables des anti-arythmiques.

Résultats

Le suivi moyen est de 2,3 ans. À la fin de l’étude, 39 % du groupe contrôle du rythme présentent un rythme sinusal versus 10 % dans le groupe contrôle de la fréquence. Le nombre d’événements repris comme critère de jugement primaire est plus élevé dans le groupe contrôle du rythme (44 patients, 22,6 %) que dans le groupe contrôle de la fréquence (60 patients, 17,2 %), mais cette différence n’est pas significative (RAR -5,4 %;IC à 95 % de -11,0 à 0,4). La mortalité cardiovasculaire atteint 7 % dans le groupe contrôle de la fréquence et 6,8 % dans le groupe contrôle du rythme (RAR 0,2; IC à 95 % de -3,4 à 3,9). Une analyse en sous-groupes montre que la tendance d’un risque accru de survenue d’un cas repris comme critère de jugement primaire est, dans le groupe contrôle du rythme, surtout évident pour les femmes et les sujets hypertendus.

Conclusions des auteurs

Les auteurs concluent qu’un contrôle de la fréquence n’est pas inférieur à un contrôle du rythme en termes de mortalité et de morbidité cardio-vasculaires et qu’il peut constituer un traitement adéquat en cas de rechute de FA après cardioversion électrique.

Financement

L’étude est financée par le Nederlands Centrum voor zorgverzekering, l’Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland et 3M Pharma

Conflits d’intérêts

Deux auteurs déclarent des liens avec les firmes 3M Pharma, Sanofi-Synthelabo et Astra Zeneca.

Discussion

Aucune des deux études ne montre un avantage du contrôle du rythme sur la mortalité ou d’autres critères de jugement importants. Les auteurs concluent que le contrôle de la fréquence est une alternative acceptable pour le traitement de la FA. Ceci concerne également les patients plus âgés avec une FA paucisymptomatique, des facteurs de risque d’AVC et une faible chance de maintien du rythme sinusal.

Dans ce groupe de patients, le contrôle du rythme semble même associé à davantage d’effets indésirables. La mise en évidence d’une efficacité du contrôle de la fréquence égale (ou supérieure) à celle du contrôle du rythme semble étonnante. Plusieurs facteurs peuvent expliquer cette observation. En premier lieu, dans les deux études, il semble que le contrôle du rythme sinusal n’est, en aucun cas, synonyme de (maintien en) rythme sinusal. Dans l’étude AFFIRM, seuls 62,6 % des patients sont en rythme sinusal après 5 ans et seulement 39 % dans l’étude RACE. En second lieu, il est connu que l’emploi d’anti-arythmiques en cas de fonction musculaire cardiaque amoindrie est associé à une mortalité accrue 3, 4. Enfin, dans les deux études, malgré la restauration du rythme sinusal, des complications thrombo-emboliques se sont encore manifestées dans le groupe contrôle du rythme. Ceci implique la pour-suite obligatoire des anticoagulants oraux chez tous les patients avec facteurs de risque d’AVC, malgré une restauration manifeste du rythme sinusal.

Aucune de ces deux études ne donne de réponse définitive pour le médicament de choix (ß bloquant, antagoniste calcique ou digoxine) en cas d’option pour le contrôle de la fréquence. Plusieurs études randomisées ont montré la sécurité et l’effet favorable, démontré en termes de morbidité et de mortalité, des ß bloquants, aussi bien en cas d’hypertension artérielle, que d’insuffisance cardiaque ou de pathologie coronarienne 5-7.

Aucune réponse définitive non plus pour la meilleure stratégie chez de jeunes patients ou en cas de FA fort symptomatique ou « de novo ». Dans ce groupe de patients, le contrôle du rythme semble rester la stratégie de traitement la plus appropriée. De plus, il est possible que des stratégies plus récentes pour le contrôle du rythme (isolation électrique des veines pulmonaires, stimulation cardiaque, nouveaux anti-arythmiques) soient plus efficaces ou plus sûres que les anti-arythmiques actuels. Dans ce cas, il reste à démontrer que le contrôle de la fréquence puisse supporter la comparaison avec un contrôle du rythme pour traiter la FA.

Recommandations pour la pratique

Chez des patients âgés présentant une fibrillation auriculaire, le contrôle du rythme ne pré-sente aucun avantage par rapport au contrôle de la fréquence ventriculaire, ni en terme de morbidité, ni en terme de mortalité. Le contrôle de la fréquence occasionne moins d’effets indésirables. Une anticoagulation doit toujours être instaurée chez ces patients à haut risque.

La rédaction

Références

1. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, et al. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort : the Framingham Heart study. JAMA 1994;271:840-4.
2. Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death : the Framingham Heart study. Circulation 1998;98:946-52.
3. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide or placebo : the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST). N Engl J Med 1991;324:781-8.
4. Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, et al, for the SWORD investigators. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. Lancet 1996;348:7-12.
5. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure : The metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). JAMA 2000;283:1295-302.
6. b-blocker Heart Attack Trial Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982;247:1707-14.
7. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:1281-5.

Noms de marque

Acénocoumarol : Sintrom®

Amiodarone : Amiodarone®, Cordarone®

Digoxine : Lanoxin®

Diltiazem : Tildiem®, Progor®

Phenprocoumone : Marcoumar®

Flecaïnide : Tambocor®

Propafénone : Rytmonorm®

Sotalol : Sotalol®, Sotalex®

Vérapamil : Isoptine®, Lodixal® Warfarine : Marevan®