Samenvatting

Achtergrond

De auteurs van de HPS-studie concludeerden dat bij hoogrisicopatiënten de toevoeging van een standaarddosis statine aan een bestaande behandeling, de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit significant reduceert, onafhankelijk van de initiële cholesterolwaarde (1,2). Of een hogere dosis statine met een grotere daling van de LDL-cholesterol (<100 mg/dl) de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verder doet dalen, kon uit deze studie niet worden opgemaakt.

Bestudeerde populatie

Mannen en vrouwen tussen de 35 en 75 jaar met een voorgeschiedenis van klinisch bewezen coronair hartlijden, gedefinieerd als: myocardinfarct, angina pectoris en coronaire revascularisatieprocedure, kwamen in aanmerking voor inclusie. Exclusiecriteria (niet vermeld in deze publicatie) waren onder andere: overgevoeligheid voor statines, leverziekte, zwangerschap en borstvoeding, ongecontroleerde diabetes mellitus, ongecontroleerde hypertensie, recent (<1 maand) doorgemaakt myocardinfarct, revascularisatie of onstabiele angor, ejectiefractie <30%, hemodynamisch instabiel kleplijden en gebruik van andere lipidenverlagende middelen. Uiteindelijk werden ongeveer 10 000 personen (81% man) met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 61 jaar in de studie opgenomen. Ongeveer 58% had een myocardinfarct doorgemaakt, 54% een PTCA en 46% een CABG. De gemiddelde LDL-cholesterolwaarde bedroeg 98 mg/dl.

Onderzoeksopzet

Na een inloopfase van acht weken waarin 15 464 personen een open-labelbehandeling kregen met 10 mg label atorvastatine, werden 10 003 patiënten met een LDLcholesterol <130 mg/dl opgenomen in een multicenter dubbelblinde gecontroleerde studie. Er waren twee studiegroepen: één groep werd verder behandeld met 10 mg atorvastatine en de andere groep kreeg 80 mg atorvatatine.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was het optreden van een belangrijke cardiovasculaire gebeurtenis en was samengesteld met dood door coronaire hartziekte, niet-fataal myocardinfarct, reanimatie na hartstilstand en fataal of niet-fataal CVA. Secundaire uitkomsten waren: het optreden van een belangrijke coronaire gebeurtenis (dood door coronaire hartziekte, niet-fataal myocardinfarct of reanimatie na hartstilstand), CVA, hospitalisatie voor chronisch hartfalen, obstructief perifeer vaatlijden, totale sterfte, elk cardiovasculair lijden en elk coronair lijden. Ruim twee jaar na het afsluiten van de randomisatie werd CVA toegevoegd als primair eindpunt. Dit gebeurde op basis van nieuwe studiegegevens die het effect van statines op de incidentie van CVA hadden aangetoond. Deze aanvulling gebeurde vóór de eerste interimanalyse van de studie. De studie had een statistische power van 85% om een risicoreductie van 17% van de primaire uitkomst aan te tonen. Alle analyses gebeurden volgens intention-to-treat.

Resultaten

De patiënten werden gemiddeld gedurende 4,9 jaren opgevolgd. De gemiddelde LDL-cholesterol zakte tot 77 mg/dl in de 80 mg- versus tot 101 mg/dl in de 10 mg-atorvastatinegroep. Op het einde van de studie was er een daling van 32% (HR 0,78; 95% BI 0,69 tot 0,89; p<0,001) voor de primaire uitkomstmaat in het voordeel van de 80 mg-atorvastatinegroep (zie tabel 1). Wat de elementen van het samengestelde primaire eindpunt betreft, was er geen enkel verschil tussen de groepen voor sterfte als gevolg van coronair hartlijden (p=0,09), maar wel voor het optreden van niet-fataal myocardinfarct (p=0,004). Voor de secundaire eindpunten was er een significant verschil tussen beide groepen in het voordeel van de 80 mg-atorvastatinegroep, behalve voor totale sterfte en obstructief perifeer arterieel vaatlijden. Er was geen verschil in sterfte ten gevolge van kanker en het aantal hemorragische CVA’s in beide groepen was gelijk. In de 80 mg-atorvastatinegroep staakten significant meer patiënten de behandeling ten gevolge van nevenwerkingen. Er werden vijf gevallen van rabdomyolysis gerapporteerd, drie in de 10 mg-groep en twee in de 80 mg-groep. Ondanks exclusie van patiënten die tijdens de inloopperiode een belangrijke stijging hadden van hun leverenzymen, is er voor deze nevenwerking een duidelijk dosisgebonden effect.

1. sterfte door coronair hartlijden, niet-fataal MI zonder procedure, reanimatie na hartstilstand, fataal en niet-fataal CVA

2. sterfte door coronair hartlijden, niet-fataal MI zonder procedure, reanimatie na hartstilstand

3. fataal en niet-fataal CVA of TIA

4. belangrijke coronaire gebeurtenis, revascularisatieprocedure, MI met procedure, gedocumenteerde angor

* enkel de eerste gebeurtenis voor elke patiënt is in rekening gebracht

ARV: Absoluut risicoverschil             
NNT/NNH: berekend door duider

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat een intensieve behandeling met 80 mg atorvastatine in vergelijking met een behandeling met 10 mg atorvastatine bij patiënten met een stabiele coronaire hartziekte een significant bijkomend klinisch voordeel oplevert. Er is wel een stijging van de serumleverenzymen bij een hogere dosis atorvastatine.

Financiering

Pfizer

Belangenvermenging

De sponsor nam het initiatief voor de studie. Het protocol werd samen met de sponsor ontwikkeld en deze was ook betrokken bij de data-analyse en het beheer van de data. De stuurgroep die de studie begeleidde, had onafhankelijk en op elk moment toegang tot de data en nam ook de volle verantwoordelijkheid voor de gepubliceerde data. Alle auteurs vermeldden een of andere vorm van financiële ondersteuning door verschillende farmaceutische bedrijven.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

De cardiovasculaire risico’s waren na randomisatie gelijk verdeeld over de 10 mg- en de 80 mg-groep en er was een uitval voor analyse van amper 0,84%. Dit wijst op een grote zorgvuldigheid bij de inclusie en een nauwkeurige opvolging van de studiepopulatie. Opvallend is wel hoe sterk de sponsor van de studie betrokken is bij de studieopzet en de data-analyse. Daarbij komt dat alle auteurs ooit zijn betaald voor diensten niet alleen op rekening van de betrokken firma, maar ook voor andere farmaceutische bedrijven. Nogmaals een illustratie van hoe afhankelijk klinisch onderzoek is geworden van de financiering door de farmaceutische industrie.

Bij de presentatie van de resultaten vermeldt men geen absolute risicoverschillen (ARV) met 95% BI. Hierdoor kunnen we de grenzen niet berekenen waarbinnen het NNT valt. Verder kiest men voor een zeer breed ingevulde uitkomst. Enerzijds sluit dit dicht aan bij de klinische praktijk: men wil immers de patiënt een aandoening besparen die te maken heeft met atheromatose. Anderzijds zijn ‘elke coronaire gebeurtenis’ of ‘'elke cardiovasculaire gebeurtenis’ zo ruim gedefinieerd dat we vragen kunnen stellen bij de klinische relevantie hiervan. Duidelijk is dat bij deze bijna vijf jaar durende interventie geen verschil is in mortaliteit ten gevolge van coronair hartlijden en bijgevolg ook niet in totale mortaliteit. Het absolute risico voor het primaire eindpunt was slechts 10,9%, hetgeen laag is met deze brede inclusiecriteria en ook lager dan de verwachte reductie in de powerberekening.

Bij de patiënten die 80 mg atorvastatine kregen, stopte 1,9% meer de behandeling ten gevolge van nevenwerkingen. Oorspronkelijk werden tijdens de inloopfase reeds 197 patiënten uitgesloten omwille van nevenwerkingen. Dit betekent voor de praktijk zeker dat opvolging van de leverfunctie bij de start van de behandeling belangrijk is.

Is lager beter?

Geeft deze ‘Treating to New Targets’-studie (TNT) ons, samen met de gegevens uit andere analoge studies, voldoende klinische argumenten om de dosis van een statine op te drijven met als doel de LDL-cholesterol verder te laten dalen in plaats van te behandelen met een standaarddosis?

De resultaten van de HPS-studie (1-3) toonden een gemiddelde risicoreductie van 25% voor de primaire uitkomst, onafhankelijk van de LDL-cholesterol bij inclusie. Dit wil zeggen dat de geobserveerde daling bij iedereen werd vastgesteld, ook bij patiënten met een initieel laag LDL-cholesterol. De meta-analyse CTC (4) die alle placebogecontroleerde statinestudies heeft gepoold, toonde een daling van 12% van totale mortaliteit wanneer gedurende vijf jaar de LDL-cholesterol met één mmol daalde (HR 0,88; 95% BI 0,84 tot 0,91; p<0,0001), en een daling met 19% van de sterfte door coronair hartlijden.

Is de discussie hiermee nu afgerond? Na berekening van het cardiovasculaire risicoprofiel van de patiënt, kan men starten met een standaarddosis van een statine. Bij patiënten die reeds een infarct hebben doorgemaakt of bij patiënten met diabetes, hoeft men zelfs geen cholesterol te bepalen: men kan direct starten met een statine. De doeltreffendheid van deze aanpak is wetenschappelijk immers sterk onderbouwd. Dat geldt ook voor diabetici, alhoewel deze houding in dit geval niet stevig onderbouwd is. Als gevolg hiervan zijn placebogecontroleerde studies ethisch niet langer verantwoord. Maar op drie vragen is er nog onvoldoende antwoord. Hebben we hier te maken met een klasse-effect, of zijn er toch verschillen tussen de verschillende moleculen? Waren de dosissen die in de placebogecontroleerde studies werden gebruikt wel de ideale dosissen? En welke LDL-cholesterolconcentratie is gecorreleerd met de maximale risicoreductie en tegelijkertijd veilig?

De REVERSAL-studie onderzocht de progressie van atheroomplaten in de coronairen bij patiënten die respectievelijk 40 mg pravastatine of 80 mg atorvastatine kregen (5). Atorvastatine had een groter effect op het afremmen van de progressie van de atheroomplaques en op de LDL-cholesteroldaling. Met dit onderzoek is de discussie gestart over de vraag: is lager beter? Ondertussen zijn reeds vier studies gepubliceerd (waaronder de TNT-studie) die pogen een antwoord te geven op deze vraag (6-8) (zie tabel 2). Wat de acute coronaire syndromen betreft, zijn de resultaten niet gelijklopend. De PROVE-IT-studie toont een significant effect op het samengestelde primaire eindpunt, maar geen effect op de sterfte door coronair hartlijden (7). De Z-A-studie daarentegen haalt de drempel van de significantie niet voor het primaire eindpunt, maar net wel voor het secundaire eindpunt cardiovasculaire sterfte (HR 0,75; 95% BI 0,57 tot 1,00; p=0,05). Niet onmiddellijk overtuigende argumenten voor de hypothese ‘lager is beter’.

Hogere dosis statine?

Hoe sterk zijn nu de argumenten voor het gebruik van een hoge dosis statine, die worden aangereikt door de TNT- en IDEAL-studies? Het gaat telkens om patiënten die (in de meeste gevallen) reeds een infarct hebben doorgemaakt (hoogrisicogroep) en de studieduur was ongeveer vijf jaar. Met een hoge dosis atorvastatine bereikte men een extra daling van respectievelijk 0,6 mmol/l (TNT) en 0,5 mmol/l (IDEAL) van de LDL-cholesterol. Voor het primaire eindpunt haalde de TNT-studie, in tegenstelling tot de IDEAL-studie, wel de drempel van de statistische significantie. Bij de secundaire eindpunten van de IDEAL-studie is er wel een samengestelde uitkomst fataal en niet-fataal CVA toegevoegd aan de primaire uitkomst, waardoor de drempel van de statistische significantie dan wel werd bereikt. Geen van beide studies kon een daling aantonen van de cardiovasculaire mortaliteit, laat staan van de totale mortaliteit. Alle placebogecontroleerde onderzoeken konden dit wel aantonen (3). Deze studies kunnen dus maar met veel moeite en door gebruik te maken van uitdeinende eindpunten (en secundaire eindpunten in de IDEALstudie) de hypothese ‘hoe lager de LDL-cholesterolconcentratie, hoe beter’ ondersteunen (8,9). De scepsis wordt nog groter wanneer we kijken naar het stopzetten van de behandeling door nevenwerkingen. In de TNT-studie staakte 1,9% en in de IDEAL-studie 5,4% meer patiënten de behandeling omwille van nevenwerkingen. Voeg hierbij nog minstens een verdubbeling van de kosten, en de voorgestelde winst wordt wel bijzonder dun.

Aanbeveling voor de praktijk

De TNT-studie toont aan dat bij patiënten met stabiel coronair hartlijden dagelijks 80 mg atorvastatine vergeleken met 10 mg leidt tot minder cardiovasculaire accidenten. Er zijn echter belangrijke methodologische tekortkomingen. Samen met de andere studies die gebruik maken van een hoge dosis statine, zijn er onvoldoende argumenten om een hoge dosis als standaard toe te passen. Het beleid bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico na een hartinfarct blijft dan ook ongewijzigd: rookstop, gezonde voeding, gewichtscontrole en meer beweging, een standaarddosis statine samen met een lage dosis aspirine en medicamenteuze behandeling van de andere risicofactoren (hypertensie, diabetes), een β-blokker en een ACEinhibitor in geval van verlaagde ejectiefractie of hartfalen.

De redactie

1. Lemiengre M. Statines en cardiovasculaire preventie: de Heart Protection Study. Minerva 2003;2(1):8-13.
2. Collins R, Armitage J, Parish S, et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16.
3. Lemiengre M. Cholesterolverlagende therapie anno 2004. Minerva 2004;3(3):41-50.
4. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.
5. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071-80.
6. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. Phase Z to the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307-16.
7. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-504.
8. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. Highdose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294: 2437-45.
9. Opie LH, Commerford PJ, Gersh BJ. Controversies in stable coronary artery disease. Lancet 2006;367:69-78.