Samenvatting

Achtergrond

De voorbije decennia toonden placebogecontroleerde studies aan dat ACE-inhibitoren (ACE-I) en calciumantagonisten het risico van cardiovasculaire aandoeningen bij personen met hypertensie konden reduceren. De werkzaamheid van deze producten vergeleken met oudere en goedkopere producten zoals diuretica, blijft onduidelijk.

Bestudeerde populatie

In deze studie includeerde men 33 357 personen ouder dan 55 jaar met hypertensie (bloeddruk >140/90 mm Hg) en minstens één bijkomende risicofactor voor coronaire hartziekte (voorgeschiedenis van myocardinfarct of CVA, elektrocardiografisch of echografisch bevestigde linkerventrikelhypertrofie, diabetes mellitus type 2, roken van sigaretten en laag HDL-cholesterol). Personen met een voorgeschiedenis van symptomatisch hartfalen en/of een ventriculaire ejectiefractie van minder dan 35% werden uitgesloten. De deelnemers hadden een gemiddelde leeftijd van 67 jaar, 47% was vrouw, 35% was Afro-Amerikaan en 19% Spaans-Amerikaans. De bloeddruk bij het begin van de studie was gemiddeld systolisch 146 mm Hg (SD 16) en diastolisch 84 mm Hg (SD 10). Van de patiënten werd reeds 90% voor hypertensie behandeld. Atherosclerose was de belangrijkste risicofactor (51%), gevolgd door diabetes type 2 (36%) en het roken van sigaretten (22%).

Onderzoeksopzet

Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie werd uitgevoerd in 623 centra in de Verenigde Staten en Canada. De randomisatie werd per centrum gestratificeerd. Er waren drie studiearmen die bestonden uit een behandeling met chloortalidon (n=15 255), amlodipine (n=9 048) of lisinopril (n=9 054). De bedoeling was om de medicatie te titreren tot een systolische bloeddruk van minder dan 140 mm Hg en een diastolische bloeddruk van minder dan 90 mm Hg werd bereikt. Als eerste stap gebruikte men de studiemedicatie: 12,5 of 25 mg chloortalidon; 2,5 of 5 of 10 mg amlodipine; 10 of 20 of 40 mg lisinopril per dag. Bereikte men met de maximaal toegelaten dosering dit doel niet, dan voegde men met open-label stap 2 (atenolol, reserpine, clonidine) en indien nodig stap 3 (hydralazine) toe. De follow-up gebeurde gedurende het eerste jaar driemaandelijks, gedurende de volgende jaren elke vier maanden.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was het optreden van fatale coronaire hartziekte of niet-fataal myocardinfarct. De vier secundaire eindpunten waren: globale mortaliteit, CVA, coronaire hartziekte (het primaire eindpunt samen met revascularisatie en angor waarvoor hospitalisatie) en cardiovasculaire ziekte (coronaire hartziekte, CVA, angor zonder hospitalisatie, hartfalen en perifeer arterieel lijden). De resultaten werden geanalyseerd volgens het intention-to-treat principe.

Resultaten

In alle groepen was de gemiddelde follow-up 4,9 jaar (SD 1,4). Op het einde van de follow-up periode werd de studiemedicatie nog genomen door 80,5% van de patiënten in de chloortalidongroep, door 80,4% in de amlodipinegroep en door 72,6% in de lisinoprilgroep. Een maximale dosering van de studiemedicatie was nodig bij 56,9% van de deelnemers in de chloortalidongroep, bij 65,7% in de amlodipinegroep en bij 60,3% in de lisinoprilgroep. In de chloortalidongroep nam 13,2% van de geïncludeerden naast een diureticum ook een calciumantagonist of een ACE-Inhibitor. In de amlodipineen de lisinoprilgroep werd door respectievelijk 16,6% en 15,7% van de patiënten een diureticum bijgenomen. Additionele medicatie was nodig in 40,7% van de gevallen in de chloortalidongroep, in 39,5% van de gevallen in de amlodipinegroep en in 43% van de gevallen in de lisinoprilgroep.

Er was geen significant verschil in coronaire sterfte en niet-fataal myocardinfarct tussen de amlodipineen de chloortalidongroep (RR=0,98; 95% BI 0,90- 1,07), noch tussen de lisinopril- en de chloortalidongroep (RR=0,99; 95% BI 0,91-1,08). Evenmin was er een significant verschil in totale sterfte tussen de drie groepen.

In de amlodipinegroep vond men een 38% hoger risico van hartfalen (p<0,001). In de lisinoprilgroep was er een 15% hoger risico van CVA (p=0,02) en een 10% hoger risico van cardiovasculaire ziekte (p<0,001). Wanneer men cardiovasculaire ziekte opsplitste, was er in de lisinoprilgroep een 19% hoger risico van hartfalen (p<0,001), een 11% hoger risico van angor (p=0,01) en een 10% hoger risico van coronaire revascularisatie (p=0,05) (zie tabel 1 en 2).

De systolische bloeddrukken waren over een periode van vijf jaar vergeleken met de chloortalidongroep significant 0,8 mm Hg hoger in de amlodipinegroep (p=0,03) en 2 mm Hg hoger in de lisinoprilgroep (p<0,001). De diastolische bloeddruk was 0,8 mm Hg lager in de amlodipinegroep (p<0,001) dan in de chloortalidongroep. Echter, na correctie voor deze variatie in bloeddrukcontrole bleven de significante verschillen in secundaire uitkomsten tussen de chloortalidongroep en de andere groepen bestaan.

De onderzoekers besluiten dat een thiazidediureticum eerste keus is in de behandeling van hypertensie omdat het superieur is in de preventie van één of meerdere cardiovasculaire ziekten en omdat het goedkoper is dan de andere antihypertensiva.

Belangenvermenging/financiering

De ALLHAT-studie werd gesponsord door de ‘National Heart, Lung and Blood Institute’ (V.S.) en de firma Pfizer. De studiemedicatie werd geleverd door de firma’s Pfizer, AstraZeneca en Bristol-Myers Squibb. Belangenvermenging van de auteurs is niet vermeld.

Bespreking

Bevestiging van eerder onderzoek: thiazidediuretica eerste keus

Wegens haar omvang (n=33 357) en methodologie wordt deze RCT door meerdere commentatoren bestempeld als een ‘mijlpaal’ in de behandeling van hypertensie in de eerste lijn 1-3. Inderdaad, het aantal geïncludeerde patiënten benadert de aantallen in de meest recente meta-analysen over dit onderwerp 4-6. Het studieprotocol garandeert de homogeniteit van de eigenschappen van de geïncludeerde patiënten, hetgeen van een meta-analyse, waar toch altijd onvermijdelijke (kleine) verschillen bestaan tussen de geselecteerde studiepopulaties, niet kan gezegd worden. Dus zouden de resultaten van de ALLHAT-studie alle vorige conclusies kunnen overschaduwen.

Wij laten deze conclusie voor wat ze is, temeer daar de belangrijkste resultaten van ALLHAT een bevestiging zijn van vroegere gevolgtrekkingen: de lage dosissen thiazidediuretica, in casu chloortalidon (12,5 mg tot max. 50 mg/d), zijn een eerstekeusbehandeling voor ongecompliceerde essentiële hypertensie. Maar ALLHAT gaat verder en bewijst de superioriteit van het thiazidediureticum ingeval van hypertensiepatiënten met minstens één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, zelfs in subgroepen van patiënten met diabetes mellitus (36% van de studiepopulatie), linkerventrikelhypertrofie (16%) en een atherosclerotische cardiovasculaire voorgeschiedenis (52%). Meer nog, de ACE-inhibitor lisinopril blijkt geen bijkomende voordelen te bieden ten opzichte van chloortalidon in de belangrijke groep diabetici (n=12 063). De studiepopulatie (gemiddelde leeftijd 67 jaar) is voor sommige aspecten typisch ‘Amerikaans’ te noemen: 35% zwarte mensen, voor wie bewezen is dat ACE-inhibitoren minder werkzaam zijn, en een gemiddelde BMI van 30. Dit zijn beperkingen voor extrapolatie naar onze bevolking.

Thiazidediureticum versus ACE-inhibitor

In vergelijking met de calciumantagonisten realiseert chloortalidon een significant betere bescherming (38%) tegen hartfalen. Amlodipine scoort iets beter ingeval van preventie tegen beroerte (7%), maar dit is niet significant. Maar nog meer verwonderlijk is dat chloortalidon, in vergelijking met de ACE-inhibitor, ook significant beter beschermt tegen beroerte (15%) en zelfs tegen hartfalen (20%). Deze laatste opmerkelijke uitkomst is niet veroorzaakt door een iets minder goede bloeddrukcontrole in de lisinoprilgroep (2 mm Hg gemiddeld en zelfs 4 mm Hg bij de zwarte patiënten), want ze blijft bestaan na correctie voor dit bloeddrukverschil. Dus zelfs in de optiek van preventie (en behandeling) van hartfalen bij hypertensiepatiënten blijven de diuretica een hoofdrol spelen. We zijn benieuwd of deze bevindingen ook hun weerklank zullen vinden in de aanbevelingen voor behandeling van hartfalen 7.

Een andere recente publicatie, de ANBPS2-studie (n=6 083), vergelijkt eveneens een ACE-inhibitor (enalapril) met een thiazidediureticum (hydrochloorthiazide) 8. Hier worden geen significante verschillen gevonden tussen beide geneesmiddelen (RR 0,89; 95% BI 0,79-1). Enkel in een post hoc analyse (naar ‘believen’ van de auteurs) wordt voor de som van alle cardiovasculaire accidenten en totale sterfte een klinisch weinig relevant (NNT=270 over 4 jaar) maar statistisch significant verschil gezien bij de mannelijke deelnemers, ten voordele van enalapril. Het betreft hier echter een open-label studie, waarvan 40% van de deelnemers vroegtijdig de studiemedicatie stopte en waarbij de dosissen van de toe te dienen geneesmiddelen niet is vermeld. De wetenschappelijke waarde van dergelijke studies is uiteraard beperkt.

Thiazidediureticum versus calciumantagonist

Voor de calciumantagonisten (amlodipine) kunnen eerder gerapporteerde voordelen ingeval van beroertepreventie 1-5 slechts gedeeltelijk bevestigd worden in ALLHAT: er is slechts een tendens tot betere uitkomst (zie supra). Anderzijds kunnen de vroegere waarschuwingen voor verhoogde kans op myocardinfarct en gecombineerd cardiovasculair overlijden door behandeling met calciumantagonisten in de ALLHAT niet bevestigd worden.

De slechte resultaten betreffende de incidentie van hartfalen in de amlodipinearm van de studie is opvallend, maar misschien gedeeltelijk te verklaren door het studiedesign zelf. De Kaplan-Meier curve toont namelijk een initiële forse stijging van hartfalen in de amlodipinegroep, een stijging die na één jaar behandeling afvlakt en dan bijna evenwijdig loopt met de chloortalidongroep, zij het op een hoger niveau. Dit zou kunnen worden verklaard door het feit dat 90% van de deelnemers aan ALLHAT net voor de studie reeds behandeld werden voor hypertensie. De behandeling zelf wordt niet gerapporteerd, maar ongetwijfeld kregen velen een diureticum. Als deze patiënten van de ene dag op de andere hun diureticum moeten inruilen voor een calciumantagonist (of een ACE-inhibitor) kan dit vochtretentie veroorzaken en dus hartfalen induceren. Vandaar dat het verschil in de incidentie van hartfalen onmiddellijk na de randomisatie zichtbaar wordt, maar de jaren daarop stabiliseert. Deze redenering zou ook gedeeltelijk het slechtere beginresultaat van lisinopril kunnen verklaren.

De ALLHAT-studie kan geen uitspraken doen over de bèta-blokkers, alhoewel ze wel als tweede keuze worden gebruikt. Nergens worden de toege- diende dosissen vermeld, noch wordt ermee rekening gehouden in de analysen.

Beschikbaarheid op de markt

Deze studie is weliswaar verricht met chloortalidon, maar het getuigt van wetenschappelijk puritanisme als men eraan twijfelt of andere thiaziden (indapamide en hydrochloorthiazide) niet even goed zouden zijn. De huisarts ondervindt bij het voorschrijven van de meeste van deze producten echter grote problemen: hydrochloorthiazide bestaat niet meer op de Belgische markt in monotherapie en de aanbevolen kleine initiële dosis (12,5 mg) van chloortalidon is moeilijk realiseerbaar. Er bestaan enkel generische tabletten van 100 mg en Hygroton® van 50 mg. Het delen van deze tabletten in 8 (!) of 4 is bijzonder moeilijk voor de meeste bejaarde patiënten, zeker wanneer daarenboven de nodige deelmarkeringen in de tabletten niet voorzien zijn.

Alfa-blokkerarm voortijdig gestopt

Wij willen er ten slotte aan herinneren dat deze studie al eerder onderwerp van bespreking was. Een interimanalyse in 1999 had tot gevolg dat de doxazosinearm (een alfa-blokker) om ethische redenen vroegtijdig werd gestopt 9. Patiënten die onthouden werden van thiazide en behandeld werden met de alfa-blokker bleken significant meer kans te hebben op angor en vooral hartfalen. Dit is zeer relevant voor de huisartspraktijk, waar men dacht dat mannen met prostaathypertrofie en hypertensie een gecumuleerd gunstig effect zouden ondervinden van een behandeling met een alfa-blokker. Echter, juist in deze groep zullen diuretica vermeden worden omwille van urinair obstructiegevaar! Deze bevindingen worden bevestigd in het vervolgonderzoek, waarbij voldoende antihypertensiva bijgetitreerd worden, zodat de bloeddruk in de doxazosinegroep gelijk is aan deze in de diureticagroep 10. Hierdoor neemt het verschil tussen de groepen af, maar de significantie ervan blijft bestaan.

Gebruikte productnamen

Amlodipine: Amlodipine generisch, Amlor®

Atenolol: Atenolol generisch, Tenormin®

Chloortalidon: Chlortalidone generisch, Hygroton®

Clonidine: Catapressan®

Enalapril: Enalapril generisch, Renitec®

Indapamide: Indapamide generisch, Fludex®

Lisinopril: Lisinopril generisch, Novatec®, Zestril®

1. Appel L. The verdict from ALLHAT - Thiazide diuretics are the preferred initial therapy for hypertension. JAMA 2002;288:3039-42.
2. Fagard R. The ALLHAT trial: strengths and limitations. J Hypertens 2003;21:229-32.
3. Kaplan N. The meaning of ALLHAT. J Hypertens 2003;21:233-4.
4. De Cort P. Calciumantagonisten bij hypertensie: een meta-analyse. Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(7):328-30.
5. De Cort P. Het effect van antihypertensiva: een overzicht. Huisarts Nu (Minerva) 2001:30(7);324-7.
6. De Cort P. Bloeddrukdaling: de kern van cardiovasculaire risicoreductie. Minerva 2003;2(1):14-5.
7. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Comprehensive guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2002;4:11-22.
8. Wing LM, Reid CM, Ruan P, et al. for the Second Australian National Blood Pressure Study Group. A Comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003;348:639-41.
9. De Cort P. Doxazosine, een alfa-blokker, versus chloortalidon bij hypertensie. Huisarts Nu (Minerva) 2002;31(4):201-4.
10. Davis B, Cutler J, Furger C, et al. Relationship of antihypertensive treatment regimens and change in blood pressure to risk for heart failure in hypertensive patients randomly assigned to doxazosin or chlorthalidone: Further analyses from the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Ann Intern Med 2002;137:313-20