Het begin: succes verzekerd

De COX-2-selectieve NSAID’s werden in 1998-’99 gelanceerd als een doorbraak in de behandeling van artrose en reuma: eindelijk moesten we niet meer bang zijn voor de gevreesde gastro-intestinale toxiciteit van NSAID’s. Dit was een ernstig probleem aan het worden: in de Verenigde Staten werd de mortaliteit ten gevolge van NSAID-gebruik zelfs vergeleken met mortaliteit door AIDS 1 .

De coxibs zouden het tij doen keren. Door selectieve remming van het bij inflammatie betrokken enzym cyclo-oxygenase-2 en door het maagwand beschermende cyclo-oxygenase-1 te sparen, zouden zij anti-inflammatoir werken zonder de maag te schaden. De firma’s deden hun uiterste best om het goede nieuws zo snel mogelijk te verspreiden. Eerst werd het grote publiek benaderd aan de hand van ‘informatie’ in de media (televisie en dagbladen). Via de ‘consumenten’ werd zo de vraag gecreëerd naar de voorschrijvers toe, die daarna het goede nieuws mochten vernemen. In de gratis bladen die onder artsen worden verspreid werd, reeds lang vóór het verschijnen van de volledige onderzoeksresultaten, in een peer-reviewed tijdschrift een tipje van de sluier opgelicht. De kostprijs was echter nog wel een probleem, want de nieuwe COX-2-selectieve NSAID’s waren veel duurder dan de klassieke NSAID’s en nog niet terugbetaald door de ziekteverzekering. De producenten hadden hier alle begrip voor en deelden daarom met gulle hand gratis stalen uit aan ieder die er zijn patiënten mee kon bedienen (reumatologen, huisartsen, maar ook gynaecologen en chirurgen!). In een recordtijd waren de nieuwe producten bekend en vlogen de verkoopcijfers de lucht in. Celecoxib werd voor haar producent Pharmacia een belangrijke ‘blockbuster’, het best verkochte product.

De eerste bedenkingen

In 2000 werden dan eindelijk de twee grote trials gepubliceerd in de passende toptijdschriften: de VIGOR-studie met rofecoxib 2 en de CLASS-studie met celecoxib 3 .De veelbelovende berichten konden nu op hun wetenschappelijke waarde worden getoetst. Het duurde niet lang of de eerste kritische geluiden klonken: twijfels over de maat voor COX-selectiviteit 4,5 , vragen over de relevantie van het voordeel in veiligheid 6 , bedenkingen bij de toegepaste doseringen en bezorgdheid over mogelijke cardiovasculaire en renale toxiciteit 4,7 .Maar geen van deze bedenkingen kon de opmars van de coxibs stuiten, totdat…

De waarheid is anders

In 2001 werd door een artikel in de Washington Post en enkele lezersbrieven in de JAMA 8 de aandacht getrokken op rapporten waarover de FDA beschikte, het orgaan dat verantwoordelijk is voor de registratie en bewaking van de veiligheid van geneesmiddelen in de Verenigde Staten 9,10 .De wetenschappelijke publicaties bleken onvolledig te zijn.

De BMJ publiceerde in juni 2002 11 de volledige resultaten van de CLASS-studie. Dit artikel gaf aanleiding tot grote commotie in de Engelstalige pers, maar ook later in internationale media zoals bijvoorbeeld Le Monde 12 .

In werkelijkheid bestond de CLASS-studie, waarin data over een periode van zes maanden werden gerapporteerd, uit afzonderlijke studies met een opvolgingsduur van twaalf en vijftien maanden (en dus langer dan de in JAMA gerapporteerde zes maanden) met een primaire uitkomstmaat die anders was gedefinieerd. Analyse van de volledige data toonde geen voordeel van celecoxib ten opzichte van ibuprofen en diclofenac. Vrijwel alle ulcusgerelateerde complicaties in de celecoxibgroep traden op in de tweede helft van de studie, dus na de uitkomstmeting van de JAMA-publicatie. Aan het einde van de studies was er geen verschil meer in veiligheid tussen de verschillende groepen 9,11 .

De VIGOR-studie duurde wel zoals gerapporteerd negen maanden en het vastgestelde effect hoeft niet te worden betwist, maar een aantal ernstige bijwerkingen waren niet gerapporteerd. Heranalyse van de volledige data toont dat het risico van ernstige bijwerkingen (mortaliteit, ulcusgerelateerde complicaties, maar ook andere levensbedreigende incidenten) voor rofecoxib zelfs hoger is dan voor naproxen (RR 1,21; 95%BI 1,04-1,40): voor elke 67 patiënten behandeld met rofecoxib in plaats van naproxen kan er één ernstig incident optreden (NNH 67) 10,13 . In plaats van de in de VIGOR-publicatie aangekondigde 50%-reductie van ongewenste gastro-intestinale incidenten, komen we nu op een 21%-toename van het totaal aantal ernstige ongewenste incidenten met rofecoxib!

Morele plicht

De historie van de coxibs stemt tot nadenken. Het is duidelijk dat twee van de hoogst gequoteerde bio-medische tijdschriften, misbruikt zijn en ze hebben daaruit hun les getrokken. Artikels met een grote (potentiële) commerciële impact verdienen extra aandacht voordat ze worden gepubliceerd. Evidence-based medicine steunt op de eerlijkheid en transparantie van onderzoeksresultaten en onderzoekers. De redacties van de grote tijdschriften hebben hier dus een belangrijke morele verplichting. Als voorschrijvers hebben we eveneens een morele verplichting naar onze patiënten toe. Dat ‘nieuw’ niet altijd ‘beter’ is (maar meestal wel veel duurder) geldt voorlopig ook voor de coxibs. De belangrijkste pijler van een rationeel voorschrijfgedrag is ‘nooit de eerste te zijn om een nieuw medicament voor te schrijven’ 14 .Zij die deze storm eerst hebben laten overwaaien, zien hun houding beloond, en hebben hun patiënten een risico van soms ernstige bijwerkingen bespaard.

M. van Driel

Literatuur

1. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999;340:1888-98.
2. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al, for the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
3. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammato-ry drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284:1247-55.
4. Brooks PM. COX-2 inhibitors. Aust Prescr 2000;23:30-2.
5. Peterson WL, Cryer B. COX-1-sparing NSAIDs. Is the enthusiasm justified? JAMA 1999;282:1961-3.
6. van Driel M. Hoe veilig zijn de nieuwe COX-2-selectieve NSAID’s? Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(6):263-8.
7. Lichtenstein DR, Wolfe MM. Cox-2-selective NSAIDs, new and improved? JAMA 2000;284:1297-8.
8. Hrachovec JB, Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib. [letter] JAMA 2001:286:2398.
9. US Food and Drug Administration. Medical Officer Review. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b1.htm (geraadpleegd op 01.10.03)
10. US Food and Drug Administration. Medical Officer Review.
11. Jüni P, Rutjes AWS, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002;324:1287-8.
12. Benkimouin P. Controverse sur les atouts d’un anti-inflammatoire à grand succès. Le Monde, 19.06.02.
13. Therapeutics Initiative. COX-2 inhibitors update: Do journal publications tell the full story? Therapeutics Letter 43; Nov/Dec/Jan 2001-02.
14. “Never be the first to try the new, nor be the last to lay the old aside.” Oud gezegde geciteerd in: De vervanging van klassieke geneesmiddelen door nieuwe. Geneesmiddelenbulletin 1996;30(6).