|
|
Lage dosis prednisolon toegevoegd aan behandeling van reumatoïde
artritis Svensson B, Boonen A, Albertsson K, et al. Low dose
prednisolone in addition to the initial disease-modifying antirheumatic drug
in patients with early rheumatoid arthritis reduces joint destruction and
increases the remission rate. Arthritis Rheum 2005;52:3360-70. Duiding: R. Westhovens |
|
Minerva 2006;5(8):126-28 PDF |
|
|
|
Samenvatting |
|
|
|
Klinische vraag |
|
Wat is na
twee jaar het effect van een lage dosis (7,5 mg/ dag) prednisolon toegevoegd
aan een disease modifying antirheumatic drug (DMARD) op ziekte en
gewrichtsschade bij patiënten met vroege (<1 jaar) reumatoïde artritis? |
|
|
|
Achtergrond |
|
Het is
voldoende aangetoond dat een vroege diagnose en de onderdrukking van de
ontstekingsactiviteit de prognose van reumatoïde artritis gunstig beïnvloedt 1. Op lange termijn echter veroorzaken hoge dagdoses
corticosteroïden belangrijke neveneffecten. Tijdelijk gebruik van hogere
doses steroïden in een vroeg stadium van reumatoïde artritis heeft een
positief effect 2,3. Het langetermijneffect van een lage
dosis corticosteroïden in monotherapie of in combinatie met DMARD’s op
ziekte en gewrichtsschade staat nog ter discussie 4,5. |
|
|
|
Bestudeerde populatie |
|
Patiënten
tussen 18 en 80 jaar met recent (< 1 jaar) gediagnosticeerde (volgens de
criteria van de American College of Rheumatology) actieve (DAS 28-score >3)
reumatoide artritis en waarbij reeds een DMARD gestart werd, kwamen in
aanmerking voor inclusie. Exclusie-criteria waren: contra-indicaties voor
corticosteroïden, eerder gebruik van corticosteroïden of DMARD’s,
osteoporose (aangetoond met botdensitometrie) en osteoporotische fracturen.
Uiteindelijk werden 250 patiënten met een gemiddelde leeftijd tussen 51 en 59
jaar, waaronder 65% vrouwen, in de studie opgenomen. De gemiddelde ziekteduur
was 5,8 tot 6,5 maanden en de gemiddelde DAS 28-score was in beide groepen
ongeveer 5,3 (SD 1,1). Ruim 50% van de deelnemers startte met methotrexaat en
ongeveer 35% met sulfasalazine. |
|
|
|
Onderzoeksopzet |
|
In deze
multicenter, open label, gerandomiseerde studie werden de deelnemers
gedurende twee jaar verdeeld in een groep die naast een DMARD dagelijks 7,5
mg prednisolon kreeg (n=119) en een groep die enkel een DMARD kreeg (n=131).
Bij alle patiënten werd bij aanvang, na één en na twee jaar een radiografie
van handen en voeten gemaakt die werd geëvalueerd met de Sharp-score.
Klinisch werden de patiënten geëvalueerd na 3, 6, 12, 18 en 24 maanden. |
|
|
|
Uitkomstmeting |
|
De
primaire uitkomstmaat was het verschil na twee jaar tussen beide groepen in
gewrichtsschade ter hoogte van handen en voeten. Secundaire uitkomstmaten
waren de verschillen na twee jaar in ziekteactiviteit en functie gemeten
respectievelijk met de DAS 28-score en de Health Assessment Questionnaire (HAQ). De HAQ analyse
werd uitgevoerd volgens intention-to-treat. |
|
|
|
Resultaten |
|
Acht
deelnemers vielen uit de studie. In de prednisolongroep staakten acht
patiënten de inname en in de controlegroep startten zeven patiënten toch met
prednisolon. In beide groepen stopte ongeveer 16% van de deelnemers hun
DMARD: 44% in de prednisolon- en 65% in de controlegroep gebruikte
NSAID’s. Na twee jaar was de totale Sharp-score significant meer
toegenomen in de controle- versus de prednisolongroep (+3,5 punten (IQR
0,5-10) versus +1,8 (IQR
0,5-6,0); p=0,019). Het verschil in toename was significant voor erosie, maar
niet voor gewrichtsspleetvernauwing. Na twee jaar had 55,5% van de patiënten
in de prednisolongroep versus 32,8% in de controlegroep (p<0,0005)
ziekteremissie bereikt (gedefinieerd als DAS 28-score <2,6). De HAQindex
daalde significant meer in de prednisolongroep. Botdensiteit evolueerde
gelijk in beide groepen. |
|
|
|
Conclusie van de auteurs |
|
De
auteurs concluderen dat bij vroege reumatoïde artritis de toevoeging van een
lage dosis prednisolon aan een DMARD zowel de evolutie van de
ziekteactiviteit als de gewrichtsschade gunstig beïnvloedt en dit zonder
belangrijke nevenwerkingen. |
|
|
|
Financiering
|
|
Swedish Rheumatism Association, ‘80-Year
Foundation of King Gustaf V’, ‘Ugglas Foundation’,
‘Börje Dahlins Foundation’, ‘Gorthon Foundation’ en
‘Stiftelsen för Rörelsehindrade i Skane’ |
|
|
|
Belangenvermenging |
|
Niet
vermeld |
|
|
|
Bespreking |
|
|
|
Methodologie
|
|
Dit
onderzoek legt de nadruk op een vroege en intensieve behandeling van
reumatoïde artritis in een combinatietherapie, waarvan de effectiviteit in
vroegere publicaties reeds onomstotelijk werd aangetoond 1.
Het nadeel van een niet-placebogecontroleerd open onderzoek dient afgewogen
te worden tegen het feit dat die opzet toelaat dicht bij de klinische
praktijk te blijven. Dat komt zeker de relevantie van het onderzoek ten
goede. Het feit dat 131 patiënten uit de oorspronkelijke cohort van 840
patiënten niet deelnamen aan de studie, omdat ze voorheen reeds steroïden
kregen van hun behandelende arts, benadrukt dat het gebruik van steroïden
verbreid is in de dagelijkse praktijk, zij het dan niet als deel van een
vaste therapeutische strategie, maar als een tijdelijke of intermitterende
noodingreep bij veel klachten. Ook het feit dat het type van gekozen DMARD
(±50% methotrexaat; ±35% sulfasalazine) vrijgelaten werd, illustreert de
bekommernis om nauw aan te leunen bij de dagelijkse praktijk en komt de
externe validiteit van de studiepopulatie ten goede. Dat de groep die niet
met een corticosteroïd werd behandeld meer intra-articulaire steroïden en
NSAID’s kreeg, maakt het resultaat nog relevanter. De radiologie werd
daarenboven blind gescoord, wat een sterk punt is voor de interpretatie van
de primaire uitkomstmaat. Bij de interpretatie van de secundaire
uitkomstmaten moet men echter voorzichtiger tewerk gaan. De grootste
tekortkoming van de onderzoeksvraag en -opzet is waarschijnlijk het feit dat
niet verder gekeken wordt dan twee jaar. In andere studies lijkt het effect
op radiologie immers verloren te gaan wanneer men de lage dosis steroïden
stopt 6. De resultaten van remissie op twee jaar zijn ook
geen medicatievrije remissies, want patiënten krijgen nog steeds hun prednisolon.
Overigens stopten in beide groepen meer patiënten met DMARD dan met
prednisolon. Een recente studie van Jacobs et al.suggereert toch een blijvend
effect op de radiologische evolutie wanneer lage dosis steroïden gestopt
worden, maar de studie includeerde slechts weinig patiënten en de uitkomst
werd berekend op basis van een post-hocanalyse 7. Aangezien
de cumulatieve dosis van steroïden op lange termijn belangrijk lijkt voor de
nevenwerkingen, blijft het risico van fracturen een gegeven om kritisch te
bekijken. Botdensiteit is bij steroïdosteoporose niet de perfecte marker om
het risico van de harde uitkomst, namelijk fracturen, in te schatten. Andere
kritische bemerkingen zijn de relatief lage gemiddelde weekdoses van
methotrexaat (±11 mg/week) in beide groepen en het feit dat de DAS-28 zeker
geen perfect instrument is om remissie te meten. Desalniettemin zijn de
resultaten belangrijk. |
|
|
|
Belang
van vroege corticosteroïdtherapie |
|
Het
effect van vroege combinatietherapie met corticosteroïden in een
remissie-inductie strategie werd reeds aangetoond in het COBRA-onderzoek 3. Tijdens deze studie zag men dat een tijdelijke hoge dosis
steroïden (gestopt na zes maanden behandeling) toegevoegd aan een combinatie
met salazopyrine (2000 mg/dag) en lage dosis methotrexaat (7,5 mg/week)
duidelijk beter was dan een behandeling met salazopyrine alleen voor
ziekteactiviteit en röntgenscores. Het effect op de röntgenschade was na vijf
jaar nog zichtbaar en dat suggereerde het principe van een ‘window of
opportunity’ in vroege behandeling van reumatoïde artritis. Daar waar
in dit onderzoek de steroïden na zes maanden gestopt werden, wordt in het
hier besproken artikel de steroïdbehandeling voortgezet. |
|
Een meer
dynamisch onderzoek dat bij het COBRAonderzoek aansluit, werd recent
gerapporteerd in de BeSt-studie, die de relevantie van vroege intensieve
ziektecontrole nog meer in het licht stelt en aantoont dat vroege
combinatietherapie met steroïden vergelijkbare resultaten geeft als vroege
combinatietherapie met de duurdere TNF-blokkers 8. Daarbij
zijn de resultaten van de BeSt-studie enerzijds een pleidooi voor het gebruik
van combinatietherapie in een remissie- inductie strategie (en dus niet meer
van enkelvoudige DMARD-therapie in vroege reumatoïde artritis). Anderzijds
toont het onderzoek aan dat het belangrijk is de ziekteactiviteit nauwgezet
te meten tijdens de follow-up en biedt de studie de nodige argumenten om niet
meer tevreden te zijn met matige controle van ziekteactiviteit. |
|
Dat
vroege intensieve therapie van reumatoïde artritis noodzakelijk is, is nu
bijna tien jaar bekend; dat staat echter in contrast met de vaststelling dat
ze nog steeds geen algemene ingang heeft gevonden in de dagelijkse praktijk.
De perceptie van artsen en patiënten over corticosteroïden en intensievere
combinatietherapie is uit vrees voor nevenwerkingen vaak nog negatief. Alle
literatuur toont nochtans aan dat juist het gebruik van een remissie-inductie
strategie en een nauwgezette follow-up een belangrijk effect kan geven (zeker
al aangetoond op middellange termijn) en dat zonder grote nevenwerkingen. Het
bestuderen van de arts- en patiëntperceptie over steroïden en vroeg intensieve
therapie, alsook het remediëren hiervan, verdient verdere studie.
Waarschijnlijk zijn er geen ‘marketingbudgetten’ voor die
relatief goedkope therapie in tegenstelling tot de duurdere nieuwe opties,
zoals de biologics en TNF-α-inhibitoren. |
|
Besluit Deze
studie toont aan dat bij patiënten met reumatoïde artritis een lage dosis
prednisolon (7,5 mg/dag), toegevoegd aan een behandeling met een DMARD, na
twee jaar leidt tot een vertraagde radiologische progressie en meer remissie
met weinig neveneffecten. Deze studie had een open-labelopzet, zodat
vertekening van de resultaten mogelijk is, maar de pragmatische opzet leunt
goed aan bij de dagelijkse praktijk. Op basis van de momenteel beschikbare
evidentie verdient deze strategie met laag gedoseerde corticosteroïden en een
intensievere opvolging van de ziekteactiviteit meer navolging in de praktijk.
Meer onderzoek is nodig om te bepalen of en wanneer met de toegevoegde
corticosteroïdbehandeling gestopt kan worden. |
Literatuur
Productnamen
|
Methotrexaat:
Ledertrexate®, Emthexate® Sulfasalazine:
Salazopyrine® Prednisolon: Niet in orale vorm verkrijgbaar
in België |