Résumé

Contexte

La prévalence de dépression majeure serait de 3 % pour les enfants et atteindrait 8 % pour les adolescents. Le risque de rechute est deux à quatre fois plus élevé que chez les plus jeunes qui n’ont pas présenté de dépression majeure. Il existe peu de données concernant l’efficacité, et la sécurité des ISRS chez les enfants et les adolescents par opposition aux données pour les adultes.

Population d’étude

Cette étude inclut 376 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et présentant une dépression majeure suivant les critères du DSM IV.

Protocole d’étude

Deux études multicentriques, randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo, ont été menées dans 53 hôpitaux, pratiques de médecine générale et centres académiques aux USA, au Canada, aux Indes et en Amérique centrale. Durant 10 semaines, une dose flexible (50 à 200 mg/jour) de sertraline a été administrée à 189 patients, un placebo à 187.

Mesure des résultats

Les résultats sont évalués sur la «Children’s Depression Rating Scale-Revised» (CDRS-R) et la «Clinical Global Impression of Severity of Illness» (CGI-S). Les effets indésirables sont mentionnés.

Résultats

Après 10 semaines, la sertraline montre une efficacité statistiquement significative sur le score CDRS-R total –30,24 versus –25,83 pour le placebo (p = 0,001). Sur base d’une diminution de 40 % de l’adjusted CDRS-R total score, 69 % des sujets du groupe sertraline répondent bien pour 59 % dans le groupe placebo. La tolérance à la sertraline est bonne: 9 % d’arrêt pour effets indésirables versus 3 % dans le groupe placebo. Ces effets se manifestent chez plus de 5 % des sujets selon une fréquence double de celle du placebo, et sont: diarrhée, vomissements, anorexie et agitation.

Conclusions des auteurs

Les auteurs concluent, sur base d’une analyse sommée des études, que la sertraline est efficace et bien tolérée chez des enfants et des adolescents présentant une dépression majeure.

Financement

Cette étude est financée par la firme Pfizer.

Conflits d’intérêt

La firme Pfizer a participé à l’élaboration du protocole d’étude, assuré le suivi, réalisé les analyses statistiques et participé ensuite à la rédaction de l’article. Deux des auteurs sont collaborateurs de la firme Pfizer.

Discussion

Une méthodologie en question

L’élément le plus étonnant de cette étude est la mention dans le sous-titre «two randomised controlled trials». Aucune description n’en est donnée: le graphique présentant le design de l’étude mentionne une seule étude: premier cordon de brume. La population serait issue de 53 hôpitaux, pratiques de médecine générale et centres académiques; aucune répartition des 376 patients randomisés n’est donnée. Il faut noter que 297 patients ont été recrutés aux USA pour 5 seulement au Mexique. Nous ignorons le nombre de centres dont ils proviennent. Un autre problème est la dose variable de sertraline administrée, de 25 à 200 mg/jour; nous ne pouvons donc tirer aucune conclusion pour la dose à recommander. Enfin, il est regrettable d’avoir mêler enfants et adolescents. D’une part, les auteurs mentionnent que la puissance est trop peu importante pour pouvoir tirer des conclusions isolées pour les enfants et les adolescents, d’autre part, cette étude indique que l’efficacité serait plus franche pour les adolescents et peut-être même non significative pour les enfants.

Des résultats encourageants

Les deux courbes d’évaluation d’efficacité, pour la sertraline et pour le placebo, se superposent pratiquement totalement. Il n’existe une différence significative qu’à la 4 ème semaine (p = 0,008), mais celle-ci disparaît à 6 semaines et à 8 semaines. Les auteurs considèrent la semaine 10 comme contrôle final (p = 0,001) et en concluent que la sertraline est un antidépresseur efficace chez les enfants et les adolescents. La question de la pertinence clinique est posée: quelle est la signification clinique d’une efficacité antidépressive, peu significative, sur l’évolution de la dépression à certains moments électifs (semaines 5-6, semaine 10)? Pourquoi l’effet à plus long terme n’et-il pas mentionné? Les auteurs reconnaissent eux-mêmes que 10 semaines de suivi sont insuffisantes pour évaluer le traitement d’une dépression et que l’effet est bien moindre que chez les adultes. Insistons particulièrement ici sur l’effet placebo. Après huit semaines, le score de dépression est descendu de 65 à 40 dans le groupe placebo, amélioration semblable à celle observée dans le groupe sertraline. Peut-être pourrions-nous laisser le bénéfice du doute, si les effets indésirables sont négligeables. Plus de 10 % des sujets du groupe sertraline montrent des effets indésirables, une fois et demi ce qui est observé dans le groupe placebo. Ce sont les effets indésirables attendus, gastro- intestinaux et neurologiques. Les auteurs oublient de mentionner six patients avec incontinence urinaire et cinq avec purpura. Un risque plus élevé de suicide n’est pas observé, mais la puissance de l’étude ne permet pas de le mettre en évidence. Un rapport de la FDA ne mentionne heureusement pas de risque suicidaire accru pour la sertraline, mais incite à un suivi soigneux de ce problème chez les enfants sous (tous) antidépresseurs 1.

Retour à la pratique

Cette étude vat-elle modifier le comportement des médecins généralistes, pédiatres et (pédo)psychiatres? Clinical Evidence mentionne que ce sont surtout les thérapies cognitives qui sont efficaces en cas de dépres sion légère à modérée chez un enfant ou un adolescent: c’est donc un premier choix de prise en charge 2. Pour la dépression majeure, une synthèse méthodique 3 montre que les antidépresseurs tricycliques ont un léger effet positif chez les adolescents, mais non chez les enfants. Pour les trois RCT’s qui concernent la fluoxétine, l’une est négative et les deux autres montrent une efficacité minime, tout en signalant une perte de poids et des céphalées 2. La seule étude concernant la paroxétine montre un effet après 8 semaines, mais elle rapporte aussi de nombreux effets indésirables (insomnie, tremblement, signes de sevrage). La controverse à propos du risque plus élevé de suicide a déjà été citée 1. D’un point de vue clinique, un antidépresseur efficace et sûr pour traiter une dépression majeure serait le bienvenu. Cependant, la sertraline n’apporte également qu’un bénéfice clinique supplémentaire négligeable, avec un risque d’au moins 10 % de survenue d’effets indésirables importants. Des études portant sur l’efficacité d’une prise en charge non médicamenteuse de la dépression majeure chez les enfants et les adolescents sont donc vivement souhaitées, parallèlement à des RCTs sur d’autres antidépresseurs.

La conclusion des auteurs est à souligner, mais non inattendue: «la sertraline est efficace, sûre et bien tolérée chez les enfants et adolescents présentant une dépression majeure». La lecture de leurs propres commentaires montre que cette conclusion n’est certainement pas valide pour les enfants. Leur jugement favorable peut être lié au financement et à la réalisation de l’étude: la plupart des auteurs ont plusieurs conflits d’intérêt; 2 auteurs sont des collaborateurs de la firme Pfizer et sont impliqués dans toutes les phases de l’étude (protocole, collecte des données, analyse, interprétation). L’importance de l’influence d’une telle participation sur les conclusions finales nous a été rappelée encore récemment 4.

Recommandations pour la pratique

Les auteurs de cette étude concluent à l’efficacité, la sécurité et la bonne tolérance de la sertraline comme antidépresseur dans la dépression majeure chez les enfants et les adolescents. L’analyse de ce document montre cependant que l’avantage présenté par la sertraline n’est pas cliniquement pertinent et que de nombreux effets indésirables sont possibles; un risque accru de pensées suicidaires ne peut être actuellement exclu. La puissance de l’étude est trop faible pour pouvoir tirer des conclusions séparément pour les enfants et adolescents. La prescription d’antidépresseurs, y compris la sertraline, chez les enfants et adolescents sera, pour ce motif, plutôt réservée au pédopsychiatre.

La rédaction

Références

1. FDA discusses pediatric drug safety with its advisory subcommittee under best pharmaceuticals for children act. Washington DC: US Food and Drug Administration; 2003. FDA Talk Paper T03-41.
2. Hazell P. Depression in children and adolescents. Clin Evid 2003;10:375-85.
3. Hazell P, O’Connell D, Heathcote D, et al. Tricyclic drugs for depression in children and adolescents (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1,2004. Chichester,UK:John Wiley & Sons,Ltd.
4. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i)ased medicine - Selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 2003;326:1171-3.